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上海生科院揭示 LIFR 乙酰化和磷酸化修饰在胚胎干细胞全能性维持中的不同功能% q- H& U0 j6 E0 W; f9 J
来源:上海生命科学研究院 / 作者: / 2017-02-24
! ~& Y! A) d0 Z8 n: i' @3 d8 T1 月 25 日，国际学术期刊《细胞 - 报告》（Cell Reports）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究组与健康科学研究所秦樾研究组合作完成的研究论文 “Opposing roles of acetylation and phosphorylation in LIFR-dependent self-renewal growth signaling in mouse embryonic stem cells”。该论文揭示了 LIFR 蛋白存在翻译后乙酰化和磷酸化修饰，LIFR 的乙酰化修饰对于传递 LIF 信号并激活下游的 Stat3 信号至关重要，而其磷酸化修饰则起到了抑制 LIFR 自我激活的功能。该工作揭示了蛋白质翻译后修饰如何特异性地在小鼠胚胎干细胞全能性维持中发挥功能。1 e$ v" w% X1 U5 M' m9 G. E
LIF 信号是小鼠胚胎干细胞全能性维持和自我更新非常关键的信号。LIF 通过结合其受体 LIFR 并与 gp130 形成二聚体，将 LIF 信号传递至下游并激活 Stat3。但是，LIFR 如何响应和传递 LIF/Stat3 信号目前并不清楚。
& \% {" e# C n) J! Q# b3 r景乃禾组助理研究员乔云波与秦樾研究组博士后王雄军、博士生肖明哲展开深度合作，质谱鉴定发现 LIFR 蛋白存在乙酰化和磷酸化修饰，其乙酰化修饰依赖于 LIF 信号刺激。功能研究发现，LIFR 的乙酰化修饰对于传递 LIF 信号并激活下游的 Stat3 信号至关重要。当研究人员用突变体模拟持续乙酰化的 LIFR 时，该突变体可以自发激活下游的 Stat3 信号并维持小鼠胚胎干细胞的全能型，而乙酰化失活突变体则能阻断 LIF/Stat3 信号通路的传递。. Y4 H! Q; J$ L0 i
进一步研究发现，LIFR 的 C - 端存在磷酸化修饰，该修饰可以抑制 LIFR 招募 JAK 并激活 Stat3 信号，而该修饰是由 ERK 信号激活的。当用 ERK 抑制剂（经典的 2i 之一）处理细胞之后，LIFR 则发生了去磷酸化过程，进而激活 LIFR 和下游的 Stat3 信号通路。同时，将 C - 端的磷酸化位点突变之后，LIFR 会自发激活 LIFR/Stat3 信号。这说明 LIFR C- 端的磷酸化起到了一个抑制 LIFR 自发激活的作用。这一工作解释了 2i 可以维持小鼠胚胎干细胞全能性的部分机制，即 ERK 抑制剂是通过激活经典的 LIFR/Stat3（不依赖于 LIF 刺激）信号通路发挥小鼠胚胎干细胞全能性维持的功能。该工作加深了对小鼠胚胎干细胞全能性维持机制的认识。
8 _. i8 ^4 w( _- y. ]9 |& N该研究项目得到了科技部、国家自然科学基金委和中科院的资助。) ]8 b1 Y+ ]( @4 B1 J3 z1 M$ Q, T
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图: LIFR 翻译后修饰调控 LIF/Stat3 信号通路。在没有 LIF 存在条件下，LIFR 的 C - 端存在磷酸化修饰，该修饰自发抑制了 LIFR/Stat3 的激活，使得 mESC 更倾向于分化；LIFR 磷酸化修饰是由 ERK 信号介导的，当用“2i”中的 ERK inhibitor 处理细胞，则可解除 LIFR 磷酸化的自我抑制，从而激活了 LIFR/Stat3 信号通路。在 LIF 存在条件下，LIF 刺激 LIFR 的乙酰化发生，从而激活了不依赖于 LIFR 磷酸化修饰的 Stat3 信号，从而使得小鼠 ES 细胞维持全能性状态。7 o v; r- ?: _ v4 R
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发表于 2017-2-24 22:18
