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今天的 RNA-based 疗法，犹如 1997 年的单抗. v1 p: C; G* `) a j1 X5 X
来源:生物探索 / 作者: / 2017-03-15' W- m7 @6 [4 z1 @! I& U- }
! z7 g5 `- k4 o- ~0 P& F近年来，RNA-based 疗法在遗传病、罕见病领域的成效越来越显著。去年 9 月，FDA 批准了 Exondys 51（eteplirsen）用于治疗杜氏肌营养不良症，这也是首个经 FDA 批准用于治疗该疾病的新药，主要是通过修复 mRNA 的阅读框来部分纠正遗传缺陷。去年 12 月，FDA 批准了脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物 Spinraza（一种反义核苷酸）……
" H y- O. ~2 ?势头强劲：RNA-based 疗法处在商业化临界点# D8 f# p0 q1 r; {7 P5 \5 z* ^
在过去的 7 年里，我们见证了 3 例反义寡核苷酸的获批，包括几个月前获批的 Exondys 51 和 Spinraza。首个小干扰 RNA（siRNA）疗法有望在下一年问世。8 y) z: O. A" p* u4 u# F
近年来，包括《Nature Reviews Drug Discovery》在内的期刊均报道了多篇与 RNA-base 疗法相关的综述。许多作者表示，这些分子为对抗人类难以治愈的疾病提供了很大的希望。
& [. y$ d9 M6 c5 Z( k如今 RNA-base 疗法产品正逐步走向商业化，但要被整个生物制药行业广泛采纳可能还需要几年的时间。虽然具有强劲的势头，但这种疗法在商业上的成功并不能得到保证。
5 j+ ?# z$ w3 W* q0 i3 TRNA-based 疗法商业化是另外一回事。通常情况下，任何一种新药物被产业采纳都遵循 Gartner 炒作周期：一项新技术的发展，通常先是萌芽，接着是炒作，然后是幻灭，随着技术成熟，最后达到应用高峰。" n! Z1 P2 o1 ]2 }* d% `7 p: J
在某种程度上，反义寡核苷酸甚至 siRNA 都已经过了“炒作”和“幻灭”阶段，例如 Vitravene 和 Kynamro 商业化的失败，以及 Genasense 和 Affinitak 后期临床的失败。2000 年诺贝尔奖获得者 RNA 干扰技术（RNAi）的出现，使资本转向投资更新、更耀眼的 siRNA 企业。
; @: E1 B2 }; o" d+ ~8 Q( S3 z( M今天的 RNA-based 疗法，1997 年的单克隆抗体
) e- B B# X- i# G2 T: a c通过单克隆抗体（mAbs）的商业化进程可以评估 RNA-based 疗法的进程。4 W+ j# h# }0 }" K8 J8 `
1997 年 Biogen 公司推出了利妥昔单抗（Rituxan），2001 年，利妥昔单抗成为了首个上亿美元的重磅抗体药物。在接下来的五年里，19 种治疗性单克隆抗体获得批准，其中包括阿达木单抗（Humira），该药物在 2012 年成为了全球最畅销的药物。$ a. f2 x; C% s8 x0 P$ d2 J
最初在杂交瘤细胞中发现的利妥昔单抗，在后 20 年中的商业化很成功。一种新疗法要成功商业化需要很长的时间，需要在全球范围内获得临床医生的意识和信任。
; S3 Q$ x, W( Q5 Y$ ~: ~' }+ z令人鼓舞的是，目前有相当数量的公司和项目积极布局反义分子领域，这种局势正如 20 年前的单克隆抗体领域。1997 年，大约有 20 家公司（包括 8 家跨国公司）开展了单克隆抗体试验。当前有 18 家公司（包括五大制药公司）在开发反义分子，共有约 130 项临床实验；16 家公司（包括赛诺菲、辉瑞、百时美施贵宝公司）正在 28 个临床项目中开发 RNAi 药物；7 个药物开发者，包括 Baxter 和辉瑞目前正在资助 10 个核酸适体药物的临床实验。
2 F1 g5 h- l Y2 K1 s' p; @7 o/ F上述分析表明，如今 RNA-based 疗法的商业活动相当于 1997 年的单克隆抗体，才刚刚起飞。
- @4 z% o0 n' r5 J" C& U相似却又很重要的区别( l9 C6 _( S$ @3 S/ T
尽管 RNA-based 疗法和单克隆抗体的商业很相似，但两者也有很重要的区别。) {. k% k7 M1 P& d3 j
第一个是知识产权的保护。对于单克隆抗体，制造的复杂性给最初的创造者带来了障碍，也给二次创造者带来障碍。随后，生物仿制药立法要求必须具有可比性的临床表现而非化学当量，这给后继的竞争对手又带来了一道障碍。同时，立法的滞后给单克隆抗体带来市场垄断，这些远远超出了专利的保护。
1 r+ e& ]7 z& X9 H& R与单克隆抗体相比，反义分子及 siRNA 需要更少的专利保护来应对仿制药的竞争。另一方面，寡化学的不断创新打开了新的专利前景。寡核苷酸的快速设计、发现、临床验证以及制造，意味着专利保护时间的丢失要比传统小分子要少。
4 o& D& d1 i0 I: b% I& H, S另一个根本区别在于单克隆抗体和 RNA-based 疗法的治疗机制。抗体作用于细胞外的靶标，并且通过大面积的结合来提供特异性作用。RNA-based 疗法利用 Watson–Crick 的碱基配对原理，主要作用于细胞内的靶标，发挥作用是一个复杂的过程，涉及到细胞摄取、运输途径和酶。由于人类生物学很复杂，因而依赖于细胞内机制的 RNA-based 疗法具有较高的失败风险。
6 A! K( p* e. y) U0 p0 ~更重要的是，RNA-based 需要避免网状内皮系统、穿过细胞膜以及找到退出体内机制的途径，这些限制了 RNA-based 疗法用于治疗肝、眼、关节以及中枢神经系统疾病。当然，这也给商业留下了很大的空间。& Z2 t k7 ^& N4 h
以上谈及的这些因素都不是无法克服的，但是关于“RNA-based 将卷席世界”的观点应该缓缓。Spinraza 是商业上的一次成功，但即便如此，对于产业而言，成功还需要多次重复。
: Q- s: W) r9 v8 ]; a) MRNA-Base 生物制药是一种相对较新的技术，且对慢性疾病和罕见疾病的治疗和预防来说，该技术非常有前景且应用越来越多，在未来 10 年这种疗法不会出现滑坡。
# Y) E" z# X6 G. w6 G参考资料：The commercial tipping point" W3 h& S! ^+ p
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发表于 2017-3-15 22:42
发表于 2017-3-21 10:25
