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谁愿助 PD- 1 一臂之力？IDO!
+ {2 S8 n% I. [" [$ A2 p来源:美中药源 / 作者: / 2017-04-013 ?9 C1 m# r4 B# p" `7 c2 E9 X
【新闻事件】：今天默沙东和 Incyte 宣布将扩大二者在 PD- 1 抗体 Keytruda 和 IDO 抑制剂 Epacadostat 的临床合作。在此之前两个公司已经完成一个 62 人的一期临床（ECHO-202）并开始了一个三期临床（ECHO-301）比较 Keytruda 与 Epacadostat 联用和单方 Keytruda 在一线晚期黑色素瘤的疗效，这个试验今年有望结束。今天两个公司将扩大这个复方组合，计划开始肺癌、膀胱癌、头颈癌、和肾癌的三期临床。多数试验是针对一线用药，并没有 PD-L1 水平限制，换句话说就是盯着本垒打去的。: v$ i! U$ z; d$ u3 H9 _& Z
【药源解析】：PD- 1 抗体在很多晚期肿瘤产生 20% 左右应答率，是肿瘤治疗的颠覆性进展。但仍有 80% 病人没有应答、耐药也会产生。因为 PD- 1 抗体的持久性应答已经接近治愈，所以解决 PD- 1 耐受和耐药是现在新药研发的一个主要方向。IDO 是肿瘤对抗免疫应答的一个机制之一，这是目前对抗 PD- 1 耐受最成熟的靶点，也是少数能用小分子调控的 IO 靶点之一。
) w$ O- x$ c7 D! u' K4 R/ M* O目前有关 Epacadostat 的公开数据不多，最详细的公开数据是去年 ESMO 公布的 ECHO-202 数据，正在进行的 AACR 和马上要开始的 ASCO 年会估计将公布很多 IDO 的临床数据。ECHO-202 虽然只有 62 人参加，但包括九种不同肿瘤患者。其中一线恶黑效果最好，K/ E 组合产生 58% 应答率，其中 26% 为完全应答。这比 Keytruda 单方的 6% 完全应答、27% 部分应答表面看起来更有效，但似乎也没有达到加速审批的水平。在恶黑人群较高应答率和 PSF 是 ECHO-301 三期临床最先开始的原因。" A \& F1 z$ b8 j: F
但不同试验比较不可靠，因为病人年龄、疾病恶性程度、PD-L1 表达等影响应答的因素可能不同。虽然 PD-L1 水平可能显著影响应答，但恶黑的 PD-L1 表达普遍较高，而 ECHO202 试验 PD-L1 阳性患者比例并不太高（~50%），所以 ECHO301 患者 PD-L1 阳性患者不大会低于这个水平。但是 ECHO-202 只有 20 名恶黑患者，这样小的样本得出的应答率不一定能在双盲、对照的三期临床中重复。# }6 P t8 Q4 i. h5 s0 w: @$ @
其它肿瘤的数据外界知道的不多，总应答率和深度应答虽然都不错，但也没比 Keytruda 单方有大幅度改善。应答持久性似乎没有公开报道，而这可能与三期的 PSF、OS 等试验终点更相关。另外 Epacadostat 应答的量效关系也不是很清楚。300 毫克在好几个肿瘤的应答率低于 200 毫克、甚至更低剂量组。300 毫克不是最大耐受剂量，但是三期临床的最高剂量。这也可能会影响疗效。
# e5 O& Z; f2 o- GIDO 虽然目前最可靠的 PD- 1 辅助机理，但这不等于加入 IDO 抑制剂能显著改善 PD- 1 单方疗效，同时开始 5 个实体瘤的三期临床风险还是很大的。当然招募病人不一定同时，如果 ECHO301 效果不好其它临床也可能有变动。现在免疫疗法竞争异常激烈，所以很多时候不能按常规出牌，去年辉瑞曾开始一个三个未上市药物的三方组合试验。当然这种冒险不一定总能成功，去年施贵宝的 Checkmate-026 失败令投资者损失 300 多亿美元。希望没有公开的数据支持这样大规模的三期临床投入，更希望 IDO 能显著增加能从 PD- 1 疗法受益的患者人数。
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发表于 2017-4-1 23:33
