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荣登封面：这款药物或能提高胰腺癌治疗效果* s' M& N+ j! U- A
来源:学术经纬 / 作者: / 2017-04-10
, L+ y1 `" t! b! w2 g在最近一期的《科学》子刊《Science Translational Medicine》中，一项关于胰腺癌的研究登上了封面。这项重磅研究表明，一种药物能够干扰肿瘤细胞外基质的结构，从而提高化疗等标准疗法的效果。
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▲这项研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面（图片来源：《Science Translational Medicine》）. g4 {6 X; O0 t: B) E
谈到胰腺癌，许多人都不会陌生。被称为“癌症之王”的它以难治而闻名，据美国癌症学会的统计，它在术后的 5 年生存率只有 16%。多年的研究发现，胰腺癌难治的一大原因在于它表面的致密基质。它就像是一层岩石组成的外壳，阻碍了药物的渗透，也阻碍了免疫反应。因此，倘若能在肿瘤表面的基质上做些文章，也许就能提高胰腺癌的治疗效果。: ^2 C' y8 h6 W$ g
来自澳大利亚 Garvan 医学研究中心（Garvan Institute of MedicalResearch）的一支研究团队在这一方面带来了突破。他们发现，许多肿瘤会劫持 Rho GTP 酶的通路，以改造细胞骨架的方式，让肿瘤变得硬化，并提高它们的生存率。因此，如果能对这条通路进行抑制，也许就会影响肿瘤组织的硬度、细胞流变学和血管舒张度，带来潜在的治疗方案。
0 ]+ Z1 ^! W- P& C, m在诸多潜在的靶点中，研究人员选择了 ROCK（Rho-associated protein kinase）蛋白。这是一种与 Rho GTP 酶相关的蛋白激酶，有望能抑制 RhoGTP 酶下游的通路。此外，目前已经有了一种叫做 Fasudil 的 ROCK 抑制剂得到了美国 FDA 的获批上市。因此，一旦研究取得成功，研究人员就能更快将这款药物推进到临床试验阶段。+ C( p- M- j6 w, b& w8 {: g3 q# o
) b" \: ?4 i7 a. V, N, O" n▲Fasudil 结构式（图片来源：维基百科）. E* o ~! \, W( a' y
首先，研究人员确认，Fasudil 的确对细胞外的基质有着抑制作用。一项研究表明，由于基质的完整性得到了破坏，Fasudil 处理下的成纤维细胞收缩能力出现了下降。此外，免疫组化的实验结果也证实了这一点。- t) S) `! V# }
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▲Fasudil 破坏了基质完整性后，成纤维蛋白的收缩能力出现了下降（图片来源：《Science Translational Medicine》）
1 b8 q# _$ t) d! B/ q那么，基质完整性的丧失，是否会提高化疗药物对胰腺癌的渗透性呢？研究人员先是获取了胰腺癌的细胞株，再用 Fasudil 进行处理。随后，他们加上了吉西他滨和紫杉醇两种化疗药物。实验表明，在对照组中，两种化疗药物单独使用可以对胰腺癌细胞进行杀伤。而在加上了 Fasudil 后，这种杀伤效果得到了进一步的提升。换句话说，通过破坏基质的方法，Fasudil 的确提高了化疗的效果。
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▲在细胞增殖（上）和细胞凋亡（方面），Fasudil 都显示出增强化疗效果的作用（图片来源：《Science Translational Medicine》）
- u. Y1 n, {* \/ s0 J在体外实验取得出色的成绩后，研究人员又开展了小鼠体内实验。利用 CDK1 作为化疗起效的标志，研究人员发现，即便是在小鼠体内，Fasudil 的处理也能提高吉西他滨和紫杉醇化疗的效果。更有意思的是，无论是对原发肿瘤，还是对转移的肿瘤，它都有很好的效果。4 c! f3 E, T9 d% m/ H! T9 H
最后，研究人员用小鼠模型，检验了 Fasudil 对人体肿瘤的影响。他们从患者体内分离出肿瘤细胞，并重新注入到小鼠体内，让这些肿瘤生长。研究人员发现，由于患者个体差异，不同患者体内的肿瘤细胞，基质的完整性也有着区别。一些患者的基质更完整，而另一些患者的基质则天生松松垮垮。研究表明，对那些基质天生松松垮垮的患者来说，Fasudil 的提升效果并不明显。这或许是因为它们的基质无需 Fasudil 处理，就已经能被化疗药物渗透的关系。而对于那些基质完整的患者来说，Fasudil 的处理极大地提高了化疗的作用。
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▲患者本身肿瘤基质较完整的，Fasudil 的增强化疗效果也越好（图片来源：《Science Translational Medicine》）
( ~! T, H# C5 w3 o) ]7 U5 g) |在文章最后，研究人员认为，尽管 Fasudil 的安全性曾在大型试验中得到了验证，它与化疗的联合治疗依旧需要通过 1 期临床的检验。一旦安全性得到确认，诸多胰腺癌患者就有望迎来一种提高化疗效果的新方法。
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发表于 2017-4-10 21:00
