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资本热捧，CRISPR 加持，协同致死效应成为抗癌新药研发的一匹黑马$ J' j3 a' E& ?) r+ }- M1 m' {$ G
来源:奇点网 / 作者: / 2017-04-12 G, H7 w3 ~. e! G" b
「协同致死」领域风云再起，继去年 5 月初，IDEAYA Biosciences 获得 5AM、Celgene、诺华和药明康德投资的 4600 万美元 A 轮之后。上个月底，在 Third Rock Ventures 孵化了两年的 Tango Therapeutics 获得 Third Rock Ventures 的 5500 万美元 A 轮投资，正式宣布成立。去年 6 月底的一天，美国一个叫 Tesaro 的生物技术公司，股价在开市后从 37 美元飙升到 77 美元，涨幅为 108%。因为 Tesaro 公布了靶向 PARP 基因的抗癌「协同致死」新药 Niraparib（商品名 Zejula）的三期临床实验数据，结果出奇的好：携带有 BRCA 基因突变的卵巢癌患者，服用 Niraparib 之后，中位无进展生存时间是对照组的近 4 倍。* m4 S) g P2 f+ d7 c
) c9 r0 a. {( P& }因为 Zejula 的成功，半年时间内 Tesaro 的股价翻了近 3 番
8 A; @ {. J5 [9 P+ T W- A0 a毫无悬念，今年 3 月份，FDA 批准了 Tesaro 的 Niraparib 用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。Tesaro 的股价又涨了 18% 左右。「协同致死」的癌症治疗理念再一次深入人心。一个多世纪之前，科学家在黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）体内发现一种现象，当某两个特定的基因同时突变失活时，会导致果蝇的死亡；而这两个基因单独任何一个突变失活，都不会给果蝇带来致命的伤害，科学家把这种现象叫做「协同致死」效应 (1)。0 r( L* k$ ]( B
发现于果蝇的「协同致死」效应，在科学家眼里有新的价值。癌症是一种基因病，现在几乎已经达成共识。既然癌细胞里存在大量的基因突变，那是不是可以通过找到那些主要突变基因的协同致死基因，然后开发靶向药物，达到治疗癌症的目的呢？8 t7 l2 r# J# W9 J, i' i
上个世纪九十年代，弗雷德·哈金森癌症研究中心的 Stephen H. Friend 正式将这个想法引入癌症治疗领域 (2)。随后，英国剑桥大学的 Steve Jackson 教授想从 DNA 修复的领域验证「协同致死」在癌症治疗中的效果，于是 Jackson 教授组建了 KuDOS Pharmaceuticals（2006 年被 AstraZeneca 收购），并开发了多个针对 DNA 修复蛋白的抑制剂，靶向 PARP 的 olaparib 就在其中，olaparib 已经在 2014 年获得 FDA 的上市批准。. F% k8 I1 D0 ]: w$ U" g' ?
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协同致死的原理( K( M0 B2 D& N4 T5 K
005 年，如今在加州大学旧金山分校任职的 Alan Ashworth 教授，利用 KuDOS 生产的 PARP 抑制剂，率先在携带 BRCA 突变的癌细胞内证实「协同致死」效应在癌症治疗上的可行性 (3)。这表明，PARP 和 BRCA 就是具有协同致死效应的一对基因。8 r6 _% y) @+ y _7 ]* ~7 S
AstraZeneca 的成功，对很多科学家来说，无疑意味着找到了癌症的阿喀琉斯之踵（Achilles’ Heel）。于是一些公司开始跟进，例如 Clovis Oncology 和 Tesaro，以及国内的百济神州等都在布局 PARP 靶点。
- |. t( m2 y' M( T5 z( S0 E) t8 v+ G7 ?在人体内，有协同致死效应的基因对肯定不止 PARP 和 BRCA 这一对，如何找到更好、更高效的协同致死靶点，是那些有冒险精神的创业公司正在思考的问题。Ashworth 教授联合 MIT 电气工程和计算机科学学院与生物工程学院的副教授卢冠达（MIT 华裔 80 后科学家把生物制药工厂搬到了电路板上！）等 6 人联合创办 Tango Therapeutics，就是希望能满足癌症治疗领域大量未被满足的需求。" c# h7 Q$ y4 d/ V2 d
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目前已经获得 FDA 批准的 3 个 PARP 抑制剂
# W z4 R' F' ?2 MTango 将利用 DNA 测序和 CRISPR/Cas9 技术从三个方向研发新的抗癌药物：可以与抑癌基因产生协同致死的基因的靶向药物，靶向多个癌症驱动基因的抗癌药物以及免疫肿瘤学。在新的协同致死基因对的筛选上，成立于 2015 年的 IDEAYA 与 Tango 做了同样的选择，IDEAYA 的联合创始人 Yujiro Hata 在接受 FierceBiotech 采访时表示，他们意欲借助 CRISPR/Cas9 等基因编辑工具寻找具有「协同致死」效应的新基因。# ^( {7 h/ Z5 e7 c- b3 j
好消息是，同样是在上个月，由加州大学圣迭戈分校教授 Trey Ideker 和 Prashant Mali 领导的研究团队，使用 CRISPR/Cas9 在 HeLa，A549 和 293T 三个细胞系中，成功分析了 73 个癌基因的 141912 种组合，最终发现了 152 对协同致死基因组合，其中有 28 对在以前已经被证实，例如 BRCA1 和 PARP1，PTEN 和 MTOR。他们的这一重要研究方法和成果刊登在著名期刊《自然方法》上 (4)。毫无疑问，Ideker 和 Mali 教授领导的这一研究，为制药界提供了大量可供研究的靶点。
) z: n5 w" K% \0 e8 t j- [3 u7 x然而，奇怪的是，Ideker 和 Mali 教授团队在研究中没有发现哪一对组合同时出现在三种细胞株系中，只有 16 种组合同时出现在两种细胞株系种，余下的 136 种都是每种细胞株系独有的 (4)。这意味着，对于不同的癌症类型，研究人员可能需要针对不同的协同致死基因对，开发不同的治疗药物，一个药物包打天下的美好愿望也许并不存在。
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73 个基因与它们之间的协同致死关系
2 k1 Q1 Q& E4 K( x! O, J' S }尽管 AstraZeneca、Clovis Oncology 和 Tesaro 在协同致死效应这条路上已经趟出了一条路，但是这条路仍旧充满杀机。因为目前还没有在人体内找到比 PARP 和 BRAC 这对「冤家」更有效的协同致死基因。但是这似乎并没有动摇那些认准「协同致死」效应的人的信心。因为在他们看来，即使诱发「协同致死」效应的药物不能有效缓解患者的病情；但是，由于此类药物可以在一定程度上导致癌细胞死亡，死亡的癌细胞可以改善肿瘤的微环境，弥补现行免疫治疗的缺陷。这就意味着这种疗法可以提升免疫治疗的战斗力。1 Q! j' f ~2 K; Z& E& _4 [$ k
此外，还有一个「飞来横喜」是，按照「协同致死」效应开发的药物，干的事情可能远远超过协同致死。去年 10 月份，Tesaro 在《新英格兰医学期刊》上发布了 Niraparib 的一项名为 ENGOT-OV16/NOVA 的 III 期临床试验结果 (5)。这项临床试验招募了 553 名患有复发性卵巢癌的患者，近三分之二的患者没有携带 BRCA 的种系突变。在带有 BRCA 种系突变的患者中，服用 Niraparib 组的中位无进展生存时间是对照组的近 4 倍；在不携带有 BRCA 种系突变的患者中，服用 Niraparib 组的中位无进展生存时间是对照组的近 2.4 倍。8 `1 I4 D- Y; B5 r, X' h- C
由此看来，所有类型的患者都可以从 Niraparib 上获取巨大的益处，因此，Niraparib 成为首个无需 BRCA 突变或其他生物标志物检测，就可用于复发性卵巢癌治疗的 PARP 抑制剂。然而，这背后的具体原因还不清楚，有待科学家进一步的探索。" i. A* d1 {7 |1 Y/ A
近年来，随着 CRISPR 技术的飞速发展，高通量筛选具有「协同致死」效应的基因对已经成为可能，再加上此类药物可能带来的意外惊喜，这些都构成了创业人士和资本追逐「协同致死」效应的原因。6 x! w7 [* i' o& }: c) s
参考资料：
9 p z8 I/ N+ I7 F" A* o) |【1】Nijman SMB, Friend SH. 2013. Potential of the Synthetic Lethality Principle. Science 342:809-11" s1 i; j: e3 r% n4 m, S# [ t
【2】Hartwell LH, Szankasi P, Roberts CJ, Murray AW, Friend SH. 1997. Integrating Genetic Approaches into the Discovery of Anticancer Drugs. Science 278:1064-8& o5 O" @+ [ y: u8 W
【3】Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt ANJ, Johnson DA, et al. 2005. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434:917-21: Q( [. U! O) ~0 F" i+ j8 B
【4】Shen JP, Zhao D, Sasik R, Luebeck J, Birmingham A, et al. 2017. Combinatorial CRISPR-Cas9 screens for de novo mapping of genetic interactions. Nat Meth advance online publication8 C6 w) c8 L; P$ _& v t% Z
【5】Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, et al. 2016. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine 0:null
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发表于 2017-4-12 21:47
