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17 年跌宕起伏，首个治疗白血病的抗体偶联药物终现昔日荣光，5 年存活率提升 20%) k$ A/ K d& U$ e2 s' H; P
来源:奇点网 / 作者: / 2017-07-04% H' F& Q- z4 c9 Y; r1 x
2016 年的一天，Fred Hutch 癌症研究中心的 Soheil Meshinchi 教授怀揣着激动的心情，如离弦之箭般冲下四层楼，飞奔向他导师 Irwin Bernstein 教授的办公室，向他宣布了一个好消息——GO 治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）有效！
& ^$ L7 @8 C+ U: I, v& i饱受 7 年的屈辱之后，GO（gemtuzumab ozogamicin，商品名 Mylotarg）终于向全世界证明了自己，再次回到 2000 年时的荣耀之巅。相关的研究成果刊登在著名期刊《临床肿瘤学》杂志上 [1]。
! b) C9 M0 x9 C, p& a恐怕很少有哪个药物曾经历过 GO 那样的大起大落。
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/ c$ m; y! M" f/ ~; M! i$ \2000 年，已经 15 年没有出新药的 AML 治疗领域，终于迎来了 GO。FDA 仅根据 GO 的三个 II 期临床试验结果，就批准了 GO 上市 [2]，这是 FDA 给予「加速审批」药物的特权，因为患者等的太痛苦。这也是人类历史上首个获 FDA 批准的抗体偶联药物。当时看来，GO 就是个专杀癌细胞的「魔法子弹」。
, g5 t+ `; |+ ?" K然而，在后期的大型 III 期临床试验中，研究人员却惊讶的发现，这个药物不仅无效，还增加了患者的死亡率 [3]。FDA 不得不让 GO 退出市场。这是 FDA 首次让「加速审批」的药物下架。
{& ^2 O4 C9 O& t7 ~& [7 p7 年之后，Fred Hutch 癌症研究中心的 Meshinchi 教授领导团队，在精准医学理念的指导下，再次让 GO 走上治疗 AML 的神坛 [1]。FDA 近期接收了其重返美国市场的申请。 Y+ `- X3 J9 v
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Soheil Meshinchi 教授
2 a: n. r2 \5 ?- w据 NIH 在 2006 年的统计数据，AML 是一种发病率在 4 /100000 到 18/100000 之间，比较常见的癌症 [4]，其发病率随着年龄增长而上升，20 岁以下的年轻患者占全部 AML 的 5%，40 岁以后发病指数增加，50% 以上的急性髓系白血病患者年龄≥60 岁，中位发病年龄为 60～65 岁 [5]，多数患者病情急重，如不及时治疗常可危及生命。% P9 A" Z: | n# j' }
在 GO 诞生前，治疗 AML 主要依靠化疗和骨髓移植。60 岁以下的 AML 患者接受化疗的治愈率可达 20-75%，然而，60 岁以上 AML 患者接受化疗的治愈率还不到 10%[6]。化疗另一个问题是 AML 极易复发！与之相比，骨髓移植虽然能够降低复发率，但是也会影响患者的生存质量 [6]，同时接受骨髓移植治疗的成本也极高。! S; j* l8 N& t) \5 d4 r
在 Meshinchi 教授看来，在目前的情形下，如果能在临床研究中将患者的生存率提升 6%-8%，就已经很了不起了；如果能提升 8%，那简直堪称完美 [7]。很明显，AML 的治疗到了一个瓶颈，这也是在 GO 出现 15 年之前，一直没有药出现的原因。有大量患者的需求没有被满足。7 F% T" H, z" R$ a
不过，30 多年前，Meshinchi 的导师 Bernstein 教授的研究成果，似乎为打破这一瓶颈带来了希望！& g, ~, N% c% Y* h
Bernstein 教授和其他几个研究人员发现了 CD33 蛋白 [8]，并确定了 CD33 蛋白只存在于导致白血病的细胞上，而且不存在于正常的造血干细胞上。他们还开发了一种针对 CD33 蛋白的抗体 [10]。
3 u. v1 z5 }4 ~# t; n' X$ j4 _, |这个发现，与德国科学家、化疗的奠基人、诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich，在 1908 年提出的「魔法子弹」概念不谋而合，一类「只治病而不伤害健康组织」的药物 [9]。倘若能将这种抗体与具有毒性的药物结合，那么「魔法子弹」的概念或许真的可以变成现实！ r0 W& W5 u- m! ]
那时，Bernstein 教授就预感到 CD33 抗体将会给 AML 的治疗带来极大变革。可以说，抗体偶联药物 GO 的诞生，就建立在 Bernstein 教授对 CD33 充分研究的基础上！' D: K: D7 p( K, C7 k+ L9 E b
: Z, t8 n1 ~( |6 C6 SIrv Bernstein 教授
; |7 A! W1 @2 i5 o- B: D7 M; N5 M然而，想象总是比实践容易的多！研究人员一开始并没有找到合适的毒性药物，去构建这个「魔法子弹」。! g' l9 S% O0 D5 i2 a& F
实际上，最先将 CD33 抗体用于 AML 治疗的是 Fred Appelbaum 教授，他目前是 Fred Hutchinson 癌症研究中心执行副总裁兼副主任，也是让 GO 走向临床的重要推动者。
- a3 G2 s& P! XAppelbaum 教授将 CD33 抗体与放疗结合，给 AML 患者在接受骨髓移植前，使用放射性标记的 CD33 抗体进行骨髓放射。
& N! s1 }5 x' h" m结果显示，接受放射性标记的 CD33 抗体治疗的患者耐受性良好，表明该方案作为骨髓移植的一部分具有可行性。不过最大的遗憾是，放射物在骨髓中停留时间较短 [11]。
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Fred Appelbaum 教授6 k: A% y" e% r( J8 G& T; J& a
就在此时，一种名叫卡奇霉素（Calicheamicins）的毒素出现在研究人员的视野中。- f9 D7 b( l1 G! ^0 x6 v- i
这是一种细菌毒素，由莱德勒实验室（现为辉瑞公司所属）的一名研究人员在度假时，从德克萨斯州取回的土壤中提取获得（嗯，以后出去玩的时候要留心当地的土壤，说不定你也会有重大发现）。
+ ?7 E& x9 P8 f1 a0 G5 l: i' e研究表明，卡奇霉素可以杀死体外培养的肿瘤细胞 [12]。但是由于它的毒性太大，不能整体给药。研究人员猜想，如果它能够被靶向递送到肿瘤细胞中，将会是一种治疗 AML 的有效药物。此时，「魔法子弹」GO 诞生了！
0 W6 @2 ]5 h- {& r) ]% aGO 由两部分组成，包括负责靶向定位的 CD33 抗体和起杀伤作用的卡奇霉素。该抗体组分能够借助 CD33 蛋白，将 GO 靶向定位至白血病细胞表面。当白血病细胞把 GO 吞到「肚子里」时，卡奇霉素就会把白血病细胞杀死。. o$ c' w3 L+ H( W: H2 |
它确实像一个「魔法子弹」，只攻击白血病细胞而不伤害正常细胞。堪称完美组合！: a8 L8 P" N" t" `( M
; m# Q* q7 ?2 `+ w* v! YGO 结构示意图. t7 n+ C+ w2 n# y
这个天才的想法要想付诸实践，最大的障碍就是要找到一家制药企业合作，并让制药企业相信这种抗体偶联药物的价值和前景，也就是给这个靶向药物找一个「婆家」。
/ p" H8 }" u `4 C这个过程真是一波三折，Bernstein 教授和 Appelbaum 教授为了给这个药物找到「婆家」，多次奔波于美国的东西海岸之间。历经磨难后，这个药物终于 「嫁给」了惠氏公司（Wyeth）。# {3 L1 C+ d w7 A
90 年代后期，GO 终于在 Fred Hutch 癌症研究中心进行了 I 期临床试验。: K# D w( \* W# I4 b
研究人员给 40 名复发性或难治性 CD33+ 的 AML 患者进行了 GO 治疗。其中 8 名（20%）患者的血液和骨髓中白血病细胞被清除，3 名（8%）患者的血液计数恢复正常。并且 GO 只会产生极少的副作用。相关的研究结果刊登在 1999 年《血液》杂志上 [13]。7 s/ H9 X' H+ E8 k$ x
通常一种药物需要有随机对照试验提供有效的证据，证明它的安全性和有效性，才能获得 FDA 批准。不过，GO 获得审批却没有那么复杂。# {$ B; e* n. c% [& S" E5 R
2000 年 3 月，在肿瘤药物咨询委员会（Oncology Drugs Advisory Committee）召开的会议上，研究人员提交了 3 个 II 期临床试验 （总人数为 142，患者年龄为 22-84 岁）数据。
" G3 h& U* ~* W/ C& {' K结果显示，接受 GO 治疗的患者中，造血功能完全恢复的完全缓解率（CR）达到 16%（23/142），血小板功能不完全恢复的 CR（CRp）达到 13%。肿瘤药物咨询委员会进过多次讨论，认为 CRp 与 CR 相当，二者合并的总体反应率接近 30%，60 岁以上患者总体反应率为 26%[2]。
. ~" J3 `5 j) j' o& N5 M7 J因此，肿瘤药物咨询委员会达成共识：GO 可以作为 60 岁以上复发性 AML 患者的治疗方案，因为，这类患者往往经不起标准化疗治疗时产生的细胞毒性 [2]！/ E* \) u# M8 g) G, T6 k7 k
2000 年 5 月，FDA 接受了肿瘤药物咨询委员会的建议，加速批准了 GO 上市，用于治疗 60 岁以上第一次复发的 AML 患者，但要求 GO 制药企业进行更大规模的 III 期临床试验，以严格测试该药对患者的益处 [2]。$ C) |% r1 B# O0 ]
接下来的几年，制药企业（此时还是惠氏公司）与研究人员，对临床试验的设计进行了反复的讨论。2004 年 8 月，经过一系列复杂的监管审批后，GO 的 III 期临床试验终于在美国全境范围内开始实施了。
7 L0 ~: \) E, R) R然而到了 2009 年，意想不到的事情发生了：对 III 期临床（总人数为 637，患者年龄为 18-60 岁）数据的初步分析显示，与单纯化疗相比，GO 与化疗联合使用时，并未提高患者的生存率（50% v 46%，P=0.85）。更糟糕的是，GO 还与病人接受治疗后的死亡风险增加有关（1.1% v 5.5%）[3]！/ R8 X/ }4 M7 ^# {
真是屋漏偏逢连夜雨！
) P L9 B2 u- C9 Y1 ?+ L) {事情还没有彻底搞清楚呢，FDA 就迅速叫停了 GO 的 III 期临床试验，并建议 GO 从市场上撤出。 G7 U; Y/ Y3 Q; Y' y
2010 年 6 月，此时 GO 已经「改嫁」，「婆家」换成了辉瑞公司（惠氏后被辉瑞收购），辉瑞自愿遵循 FDA 的建议，将 GO 退出美国市场。2010 年 10 月 15 日后，美国的 AML 患者只有经 FDA 特批后才能进行 GO 治疗。4 F( J: c- a' `, M! R2 F( O: T+ p
然而，真正的强者从来都不畏惧现实的打击！: v1 n4 u3 b- H' w$ Z
即便在美国被叫停，让 GO 重回市场的呼声就从来没有停止过，不断有新的临床试验证据支持 GO 的价值。* S- f+ t8 `, d3 z, d0 g
2013 年，欧洲的研究人员分析了 AML 患者接受不同方案 GO 治疗的临床试验结果。发现对于这些患者，尤其是那些中低风险的 AML 患者，GO 是有益的、其毒性是可接受的 [14]。
; D& P/ b7 \- _# Q* T2016 年， Meshinchi 教授和其它研究人员在前人的工作基础上，对已有的临床研究进行了进一步的研究，发现 GO 只有在 CD33 蛋白高表达的 AML 患者中才有效 [15]！4 K6 x7 E t! B
仿佛找到关键点了！
( ~% t" b3 g7 k6 M1 _2017 年，Meshinchi 教授与弗罗里达大学的 Jatinder Lamba 博士合作，在基因水平上进行了分析，揭示了患者基因的差异导致了接受 GO 治疗效果的不同 [1]！
6 I* O" C5 l( c5 s$ T: n他们发现，51% 的 AML 患者基因型为 CC，能够产生完整的 CD33 蛋白，可以与 GO 结合。而 49% 的 AML 患者基因型为 CT 或 TT，产生的 CD33 蛋白是不完整的，缺少与 GO 结合的部分。8 @1 f* L- ?/ `, B, g! D
所以，这两类 AML 患者在接受化疗、化疗联合 GO 治疗时，表现出极大的不同：产生完整 CD33 蛋白的患者，与接受化疗相比，接受 GO 治疗联合治疗，5 年内的复发率明显降低（49%v 26%，P <0.001）、5 年无病生存率明显升高（46%v 65%，P = 0.004）；而产生残缺 CD33 蛋白的患者，两种疗法的复发率及无病生存率没有差别 [1]。5 F$ K7 Z1 F5 I8 O
这就是精准医疗的魅力所在！
$ Y9 P% D9 t! L* Y/ x, K+ Z' u \这个结果让 Lamba 博士很是震惊：「这太神奇了！我认为，我们的结果是有说服力的，我们应从患者的利益出发，呼吁此种疗法！」[7]+ H& [. n) f) C3 Z
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Jatinder Lamba 博士
6 [& A* Q: y# M+ l9 w) c% ~+ `这项研究也让辉瑞公司鼓足勇气再次向 FDA 递交了批准申请。FDA 将在几周内进行讨论。4 d1 a9 }, {: R2 T0 I- }" [
正如 Meshinchi 教授所说：「我们想要一种能治愈一切的药物，这种想法是及其错误的。过去，该药被证明是失败的，或许失败的不是药物本身，而是我们没有选对合适的患者。」[7]
8 y+ B. i" f: i+ v4 w; P看到徒弟的最新研究成果，Bernstein 教授甚是欣慰：「此结果将会让这个药重获新生！在有生之年还能看到这样好的结果，我真是高兴啊！」[7]
+ z4 G- C4 b' N, Y* M6 g8 M回顾了几十年的坎坷历程，Appelbaum 教授也感慨道：「我想，我们从这些经历中收获了许多，开发这个药物是令人着迷的，但有时又真的令人沮丧！我们希望好的结果，能够看到 GO 可以治愈某些患者，真是欣慰！」[7]; k7 z, l! U" L# u, f) P
Meshinchi 教授认为，现在已有足够的证据证明 GO 可以作为标准疗法，用于治疗那些能够表达完整 CD33 蛋白的 AML 患者。并且，还可以利用他们发现的这个特殊基因位点，去预测哪些患者接受 GO 治疗效果会更好，他们已经开发出了针对这个特殊基因位点的快速检测方法。: a7 q& x* Y8 c" q2 X1 E' }! e
接下来，Meshinchi 教授及其团队将进行一个大型的 AML 临床试验，旨在利用 GO 治疗能够产生完整 CD33 蛋白的 AML 患者。# @: y0 d, ?) U
Meshinchi 教授也希望其他癌症研究人员能从 GO 的故事中得到启示：药物的研发过程中，选对受益的患者人群是很重要的，这样才能给患者带来革命性的一大步！
4 M6 O) @+ \& O+ w2 K. \7 w写到最后，奇点糕不禁有两点感想。一是想跟还坚持在制药行业里的朋友们说：你们做的是为人类疾控事业谋福利的大事，要坚持住！说不定多年以后你们也可以成为大牛，到时候奇点糕也可以写你们的故事。二是想跟还在实验室里奋斗的硕硕博博们说：报答师恩最好的方式，或许就是超越你导，完成你导尚未完成的事业！加油哦！
/ @. p! K, ]) q, ?! G. J( y- U参考资料
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发表于 2017-7-4 21:14
