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研究者在小鼠中发现一种分子可以完全逆转晚期癌症伴随的破坏性肌肉丧失，延长癌症动物的生存期。这个分子可以作为诱饵阻断一种关键的肌肉生成抑制蛋白myostatin的活性。Myostatin与诱饵分子结合被“清除”，因而不能与它的正常受体结合启动肌肉退化。
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癌症肌肉破坏性丧失又称为恶病质，是30%癌症患者的死亡原因。目前尚不清楚癌症是如何导致恶病质，而恶病质如何导致患者机能减退的。科学家认为是通过一连串相关的分子信号引起的。“它以负向方式控制肌肉质量。”该研究的发起者H. Q. Han说道。9 Y- V1 [! u- m. O: b* U3 g
. G- O1 r5 u1 S5 SHan和他的研究团队希望能找到与癌症恶病质有关的信号途径，并阻断它从而达到治疗患者的目的。研究证实阻断myostatin信号途径可以促进肌肉生长。还有一些研究证实与myostatin密切相关的activin A在某些癌症患者中高表达。
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“我们随机选取了大量体外培养的癌细胞系，发现其中的1/3的细胞系分泌大量的activin A，”Han说：“这使得我们相信在癌症中过量表达的activin A一定有某种系统功能。”* E0 O7 @& h9 h4 s. r, |
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研究者们制造出了一种被认为可以影响myostatin和activin A信号途径的可溶性的类activin A受体分子——即一种具有activin受体特性的抗体，这种诱饵分子通过清除配体，阻断受体激活。1 n$ m' }0 D( B
& U! _ g+ U$ Q7 s单独注射这种可溶性分子进入正常的小鼠肌肉可在一周或两周内促进肌肉积聚。当它被给予移植了结肠癌细胞的小鼠时，它的肌肉质量恢复了正常虽然肿瘤仍旧在继续生长。令人感到惊奇的是，没有接受可溶性分子治疗的动物在癌细胞植入后40天内全部死亡，而在同样的时间内处理组动物仍有一半存活。该研究论文发表在Cell杂志上。7 n& o9 `7 o% O# m U+ G" ^
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Han的研究小组并不是第一次尝试通过myostatin信号途径治疗肌肉萎缩。马里兰州巴尔的摩市约翰霍金斯大学的分子生物学家Se-Jin Lee在1997年发现了myostatin基因并确定了它调控骨骼肌的功能。Lee说；“确实存在大量的数据证实靶向这条信号途径是有利的。但事实上扰乱myostatin信号途径引起有力的肌肉再生长并不让人惊喜，因为其他研究证实这条信号途径对肌肉生长有着极端的副作用。”
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英国爱丁堡大学的外科肿瘤医生Ken Fearon一直从事癌症恶病质的研究，他同意Lee的看法：“它们将导致体内肌肉生长失控，如果你将汽车的刹车除去，它将一直在道路上行驶下去。”+ O, K! D* V( \
! e- f8 m% _' W但是Lee 和 Fearon认为这种治疗能够延长生存时间确实是一件振奋人心的事情，因为目前治疗癌症恶病质的方法确实非常有限。6 l( V% G; c; m, L2 H) p! _
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“尽管在小鼠上发生了有力的分子效应，但在人类是否能同样阻断信号通路引起肌肉生长还是未知之数。”Lees说：“尚不清楚myostatin信号是否真的起决定性的作用，也没有研究为此提供答案。”
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Q+ J& } L: P7 ]& A+ N8 T几个制药公司和生物技术公司已经开始对靶向myostatin信号途径的化合物进行临床试验测试。就目前发表的数据来看，约翰霍金斯大学和辉瑞药物公司的研究者曾试图使用抗体阻断myostatin治疗肌肉萎缩性疾病肌营养不良症。“这些结果都不具说服力。”Lee说。
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其他的实验，包括马萨诸塞州Acceleron制药公司所使用的可溶性activin A受体分子的测试都还在进行中。，Lee认为这种特异性化合物与其他测试的化合物不同之处在于它不仅仅结合myostatin和activin，还可以与其他的相关分子结合。这可能使得它更有效，当然也可能导致失败，因为缺乏特异性将导致患者发生不可预期的副作用。（生物谷Bioon.com）
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) J1 P0 f& n: J# u" g! t/ Q# `生物谷推荐原文出处：# z4 \4 ?) R& y5 c. C2 L
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Cell doi：10.1016/j.cell.2010.07.011
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Reversal of Cancer Cachexia and Muscle Wasting by ActRIIB Antagonism Leads to Prolonged Survival
4 W* H, M- R4 U \3 W% ^: jXiaolan Zhou, Jin Lin Wang, John Lu, Yanping Song, Keith S. Kwak, Qingsheng Jiao, Robert Rosenfeld, Qing Chen, Thomas Boone, W. Scott Simonet, David L. Lacey, Alfred L. Goldberg, H.Q. Han' Y) ~& J+ o1 q+ t
9 A& I" h6 S- Y( K! AMuscle wasting and cachexia have long been postulated to be key determinants of cancer-related death, but there has been no direct experimental evidence to substantiate this hypothesis. Here, we show that in several cancer cachexia models, pharmacological blockade of ActRIIB pathway not only prevents further muscle wasting but also completely reverses prior loss of skeletal muscle and cancer-induced cardiac atrophy. This treatment dramatically prolongs survival, even of animals in which tumor growth is not inhibited and fat loss and production of proinflammatory cytokines are not reduced. ActRIIB pathway blockade abolished the activation of the ubiquitin-proteasome system and the induction of atrophy-specific ubiquitin ligases in muscles and also markedly stimulated muscle stem cell growth. These findings establish a crucial link between activation of the ActRIIB pathway and the development of cancer cachexia. Thus ActRIIB antagonism is a promising new approach for treating cancer cachexia, whose inhibition per se prolongs survival
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发表于 2010-12-17 22:17
