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生物通报道 1979年科学家们首先发现并报道p53基因时将其定义为一个致癌基因，然而当10年后科学家们揭开p53基因肿瘤抑制子的准确特性后，导致了p53研究的急剧升温。本期编辑特别聚焦了p53生物学过去30年的发展，希望能帮助更多更深入地了解p53在癌症研究的中的历史和新兴研究方向。
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1979-1989 p53发现初期# ~( A' e" ^9 Q, Y0 G; o4 ?
1979年有六个研究团队分别报道他们的研究人员在人类和小鼠细胞中发现了一个53kDa的蛋白。其中的五项研究表明这个蛋白与猴肾病毒（SV）40大T抗原感染细胞密切相关，第六项研究发现它在几种小鼠肿瘤细胞中表达。对于p53蛋白以及后来的TP53(癌症中最常见的一种突变抑癌基因)的研究均表明它是一个致癌基因。这种解释反映了当时的一种研究趋势主要是基于表面的实验证据：p53蛋白与致癌蛋白SV40密切相关，表明它是大T抗原信号途径的一个下游效应因子；在许多肿瘤中均有p53的高水平表达；野生型TP53基因的过表达可将正常细胞转化为癌细胞。尽管有一些实验发现与TP53致癌基因的观点不相符，然而直到上世纪80年代中期才有人提出p53是肿瘤抑制基因的假设。; _" C9 b& t/ R! \7 k' X
) d* a' P! h! y1 k1989年开始 p53在人类肿瘤中发挥了关键的作用
1 k, ]8 D- Z9 f; y! L1 u 1989年是p53的研究的一个转折点。在一项研究中科研人员对一种缺失了17号染色体部分短臂的肿瘤进行测序时发现TP53存在突变，进而研究人员证实患者的正常组织样品中不存在这种突变，这表明TP53是一种肿瘤抑制基因。在后来的细胞转化实验中科学家们进一步证实了致癌的“野生型”TP53实际上发生了突变。1990年在对利弗劳梅尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)患者的研究中发现这些患者均携带有遗传的TP53突变从而真正地明确了p53是一种肿瘤抑制因子。1992年一项研究再度证明Trp53(编码小鼠p53)敲除小鼠更易于发生肿瘤。3 j- t$ u9 m5 v8 R" u
在随后的研究中科学家们证明相对于基因组中的其他基因TP53在人类肿瘤中有着非常高频率的突变，到目前为止报道的TP53突变超过了2万5千个，其中75%是错义突变。这些突变能够影响p53的结构，损害DNA结合。实验模型显示这些肿瘤衍生突变在某些情况下具有显性负相特性，可在缺乏野生型p53的情况下发挥致癌功能。9 Z" r7 i5 g8 G" ^9 i
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1991年开始 p53生物效应研究2 T1 |4 U8 q/ e$ H
在一项激活p53的研究中研究人员发现野生型p53的表达可导致一些细胞系发生细胞周期阻滞。随后的一些研究证实在其他的一些细胞中野生型p53的表达可导致细胞死亡。这些研究发现推动了凋亡研究的发展，表明调控凋亡和控制细胞增殖对于肿瘤抑制同等重要。在20世纪90年代初两项初期的研究证实p53存在一个激活区，并且可以与特异的DNA序列相结合。p53核心区域与DNA结合的晶体结构的发现揭示了与DNA结合的p53残基，以及肿瘤相关性突变影响这一结合的机制。现在我们知道野生型p53主要是通过形成四聚体转录因子激活或抑制一些关键的靶基因从而调控细胞生长，在某些情况下抑制细胞周期，在另外一些情况下促进凋亡。一些研究还表明p53可以不通过转录机制促进细胞质中的凋亡。进而越来越多的研究表明p53调控的基因在许多细胞过程例如衰老、新陈代谢、自噬、血管发生及DNA修复中都发挥着重要作用，而这些都与p53的肿瘤抑制活性相关。+ M% \0 o. M3 @: g: K5 P9 `" j5 K
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1993年 p53调控网络研究。
( F" Z1 O% [ _% u) }( Q* {5 M# \ 早期研究表明在正常的无压力的细胞中p53低水平表达，而在肿瘤中p53表达水平则较高。1993年，研究证实MDM2是p53的一个靶向转录因子，随后的研究又证实MDM2是一种E3泛素连接酶可靶向并导致p53降解，从而确定了p53的的负反馈环。随后在2001年，MDM4被证实在p53的活性调控中发挥了重要的作用。除了受到MDM2对p53泛素化作用，p53也可在压力反应中发生许多其他的翻译后修饰。这些修饰对p53和它的结合体的活性起着调控作用。
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2000年伊始 p53研究转入临床
6 O1 Y( d! ~9 X/ E9 Z+ Z9 e, @ 目前对于p53的多种肿瘤抑制效应尚有许多未知之处。例如，微环境中什么改变对TP53突变的细胞产生了选择作用？在低氧和常氧交替循环时是发生了连续的或是非修复性的DNA损伤还是有活性氧簇的存在，从而影响了TP53突变细胞的存活？此外我们也尚不清楚为什么野生型p53的表达在某些细胞中导致凋亡而在另一些细胞中则引起周期阻滞，以及各种p53翻译后修饰如何影响这一转变。最后，也许最重要的是我们还不知道如何将我们对于p53的认识应用到临床中去。各种相关的治疗策略还在不断开发中，有一些显示了巨大的前景。然而，有效地将p53研究转换到临床仍是一个新的创造性的领域。P53的研究仍将继续下去……
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发表于 2010-12-28 10:09
发表于 2010-12-28 14:12
