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生物通报道 皮肤是覆盖在人体表面最大的器官，承担着保护身体、排汗、感觉冷热和压力等功能。是保护机体免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性侵袭的重要屏障。皮肤组织中各种不同的干细胞群通过不断地增殖促使皮肤进行自我更新。正常人体内皮肤细胞的更新周期约30天左右。然而有时某些遗传事件可引起皮肤组织中的一种或几种类型的干细胞分裂和死亡出现异常，从而最终导致多种致命性皮肤癌症发生。
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o2 q1 M* m$ ^7 E/ @) T+ @. u由美国冷泉港实验室（CSHL）的副教授rAlea A. Mills领导的一个科研小组近日揭示了与皮肤癌症相关的一类干细胞起源，确定了促使这些细胞转化为恶性肿瘤的遗传损害。研究人员证实活性激活的Ras和ΔNp63α可协同作用刺激这类皮肤干细胞生成角蛋白keratin 15，从而促使癌症发生。相关研究成果在线发布于最新一期的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。4 T* c: o5 M9 L
! U! q! w7 v# i( F1 ]7 m当人体中的细胞感知到例如Ras激活之类的潜在致癌性威胁时，会随即对应性地启动细胞内的衰老过程，利用这种肿瘤抑制机制终止细胞分裂，并使细胞维持在代谢活跃状态。“然而不幸地是大量的遗传事件可绕过衰老迫使细胞向癌症方向转化，比如衰老细胞中抑癌因子p53的活性丧失，”Mills说道。2 P1 u ~7 i8 z
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Mills课题小组长期致力于对p53的姊妹基因p63的相关研究。Mills在博士后研究期间首先发现了p63基因，在随后的研究中Mills发现缺乏p63的成年小鼠衰老速度较快，表明其参与了衰老相关的过程。4 `- c# X3 \( o
. q9 F# K* \# i& d; @# d, H与家族中的其他基因一样，p63能够生成6种不同的蛋白质亚型。每种亚型广泛存在于不同的组织中中发挥着不同的功能。其中TAp63亚型主要存在于在皮肤的真皮层中，具有抑制肉瘤形成的功能。ΔNp63α亚型则主要存在于皮肤表皮层的干细胞中，是影响皮肤细胞增殖的关键因子。近年来大量研究表明在一些人类鳞状上皮细胞癌中ΔNp63α呈高水平表达。
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7 [0 S7 I) M6 \: s! C" `“众所周知，Ras激活可推动细胞进入衰老过程。在研究中我们还发现Ras激活能抑制ΔNp63α的水平。由此我们不禁质疑到底是什么反转并促使了人类癌症中的ΔNp63α过度表达？”Mills 说。
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ΔNp63α破坏致癌基因诱导的衰老" c: a/ H0 u1 ~2 S/ @
" G' s3 ~8 ^ Q) Q6 RMills研究小组在培育的小鼠皮肤细胞以及活体小鼠中对此问题展开了研究。研究人员发现Ras基因激活的细胞可同时表达高水平的ΔNp63α，这些细胞能够克服衰老并启动细胞分裂。当研究人员将这些细胞移植到活体小鼠皮肤上，小鼠生成了皮肤肿瘤。6 G: j8 B7 u& d
% _4 |! U) W# ]9 X' P) L% Y) J为了在体内检测ΔNp63α的致癌作用，科学家们利用一种致癌化合物DMBA诱导活体小鼠发生Ras突变。不久小鼠开始生成乳头状瘤。在这些病变部位中研究人员鉴别出两层细胞：一层是增殖的健康细胞，而另一层则形成了衰老细胞。研究人员发现当Ras突变不断累积，并导致ΔNp63α水平抑制时小鼠体内便开始形成衰老细胞层。然而在接下来的研究中科研人员发现最终衰老层细胞中ΔNp63α水平转而升高，帮助细胞逃逸衰老，进行快速分裂，并侵袭到衰老层进而将无害的病变转化为恶性肿瘤。
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+ F) H* y4 ~- C# C尽管目前研究人员对于导致衰老细胞中ΔNp63α水平最终升高的原因尚不清楚，他们还是找到了ΔNp63α启动绕开衰老的基础——LSH蛋白。 “看起来ΔNp63α是通过释放LSH使细胞逃逸衰老的，”Mills解释说：“我们揭示了人类癌症中ΔNp63α 和LSH水平较高的原因。( w1 J: t. E! H4 b0 C) D$ v
# p# R3 y6 H1 ~7 |" f; JΔNp63α维持keratin 15阳性干细胞群 w+ z: {; m$ m
* S! L4 l: b3 ?“当ΔNp63α在Ras激活的细胞中表达升高时，这些细胞表现出了‘干细胞样’的特性。这是非常有趣的发现，当我们利用其他方式例如p53敲除来绕开衰老时均未发现同样的现象，”论文的第一作者Bill Keyes博士说。
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& Z# E6 O1 j1 n& K) X: P随后Keyes对小鼠皮肤细胞进行基因工程修饰，使不同的皮肤干细胞群标记上不同的荧光。Keyes发现激活Ras 和 ΔNp63α的联合表达启动了一种表达角蛋白keratin 15的干细胞群异常增殖。; Z6 L. t2 ^, _) r
4 ?3 E$ z9 A+ m$ w5 B q“它具有在较长时间内维持这种上皮干细胞群的效应，”Mills说：“这表明当ΔNp63α高水平存在时，可使这些细胞获得干细胞样特性，从而促使它们转化为癌细胞。”% p; |" L! I5 E5 q/ V H
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目前ΔNp63α已被研究人员作为一种病理学标记用于临床区分癌症亚型。“这一研究促使我们更深入地了解了p63对干细胞功能的影响以及不同亚型在癌症中的作用，”Mills说道。
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（生物通：何嫱）
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发表于 2011-2-15 13:58
