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标题: 用于防止老鼠肝损伤的基因活化疗法 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 2015-12-9 22:39 标题: 用于防止老鼠肝损伤的基因活化疗法

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来源：译言网 / 作者： / 2015-12-08+ v: {4 r& G' t' L* l

科学家们首次发现了将转录因子这样的基因活化分子导入到活动物体内特定组织的方法。被植入了转录因子的老鼠能够避免受到肝损伤。曾经许多人都放弃使用这个方法，因为它的技术要求过高，而且尽管现在在老鼠上成功了，人们还需要解决许多技术难题才能将它导入到其他组织，或是用于人体。: x/ Y: m/ c& D+ r4 B$ u: m2 I  V
“这是一项令人激动的研究。”加州大学洛杉矶分校的化学家Hsian-Rong Tseng说。“它把转录因子导入带到了一个全新的层次。”, u) @! l3 G. w, {% b; A
人体的细胞会产生多达一千多个独一无二的转录因子，每个都和DNA上特定的区域结合，从而促进基因的转录过程：DNA转录为RNA，之后经过翻译形成蛋白质。改变转录因子的活性能够强化抑制肿瘤或是减轻炎症的蛋白质，甚至是将成熟的细胞重新编程成为未成熟或是新的细胞种类。不像其它基因疗法会永久留下增加蛋白质合成的DNA，转录因子会分解，在基因组上不会造成任何长期影响。
但是当如转录因子这样较大的蛋白质从外部进入细胞而不是在内部合成时，细胞也会阻止它们进入或是摧毁它们，加州大学伯克利分校的生物工程学家Niren Murthy说。若一个转录因子分子进入了细胞，它可能就会被细胞内的垃圾处理细胞器溶酶体消化，永远也到不了细胞核——在那里它会成为基因的一部分。“这还是一个尚未解决的大难题。”他说。而且在蛋白质中，转录因子对化学结构的改变非常敏感。将它们与能穿过细胞膜或是通过载体蛋白的分子结合在一起就意味着要改变他们的化学结构，就可能会使它们失去功能。
2011年，Tseng的研究团队发现了一个不用大幅度改变转录因子化学结构就能将它们送进细胞的方法。将转录因子和一个含有和细胞一样的基因序列、能识别细胞的DNA环结合在一起，把它们用带正电的、能够穿过细胞膜的微粒包裹，研究者们就能将转录因子导入人体细胞。
在这项新研究中，Murthy和他的同事在基本关联概念的基础上，将转录因子和一团DNA结合，但是他们将那DNA作为脚手架，连接其它几个可以帮助转录因子进入细胞的分子。他们将这种化合物命名为DNA组装的基因重组转录因子（DNA assembled recombinant transcription factor，DART）。它含有两条能够破坏溶酶体膜功能的化学链，这两条化学链的功能又是被糖分子所控制的，只有当DART被强酸性的溶酶体困住时，才会破坏溶酶体的功能。这些糖分子也使肝脏成为DART的靶组织，因为它们能和肝脏细胞表面的接受器反应。
在DART的首个原型中，研究人员使用了一种已经被深入研究过、叫做Nrf2的转录因子，它控制了几种抗炎症、抗氧化的基因。“在动物实验中，它能够帮助动物抵抗几乎所有的炎性反应性疾病，从老年痴呆症到肝炎到动脉硬化。”Murthy说。为了测试DART将蛋白质运输到肝脏的能力，研究人员们给老鼠注射了剂量高到可损害其肝脏的止疼剂扑热息痛。一小时后，研究人员为老鼠注射了含有Nrf2的DART。) V8 w) N2 {! ?) P4 d* c4 G
他们发现DART主要进入肝脏中并发挥作用，增加了三种能够抗氧化应激反应的基因的表达。注射了DART的老鼠肝脏标本和健康的老鼠几乎相同，但是没有注射的老鼠肝脏就受到了严重损伤，该研究结果已在《自然-材料》的网页版上发表了。
“这项研究结果是十分令人激动的。”康奈迪克大学的毒理学家José Manautou说，这样的疗法用于治疗过量服用扑热息痛的病人可能会有显著的效果。但是通常这些病人会在过量服药一天后才去医院治疗，而不是一个小时后，他说。Murthy的团队现在正在研究这种疗法能否逆转已造成的肝损伤，包括慢性肝病对肝脏造成的影响。7 }# m7 o. N) g. Q! P3 l  i' K7 ?
其他人则对如何使DART作用于其它组织更感兴趣。“使它进入肝脏细胞并发挥作用是相对简单的。”波士顿的达纳法博癌症研究的肿瘤学家David Frank说。“这些研究在新体内运输技术中踏出了第一步。”但他也看到了这项技术用于治疗癌症的潜力，比如让DART与突变过的转录因子结合，用来阻止使肿瘤增长的基因表达。
Murthy的研究团队还没有立刻去研究如何使DART作用于其它组织的计划。他们在这项研究中使用糖分子能一举两得：破坏溶酶体膜和使肝脏成为靶组织。“理论上来说，人们可以用多肽和抗体等物质来达到这样的效果。”他说，“但是化学结构就会更加复杂了。”  y2 E9 ?- x( F2 I# P/ I- ]
Tseng对DART方法很感兴趣，他过去一直在使用他自己的导入转录因子方法使成熟细胞变成干细胞。“我们一直都没有找到导入转录因子的好方法，”他说，“现在我不能想出比DART更好的方法了。”但是他也说这些蛋白质是很昂贵的，使转录因子疗法更加不实用。“若它们能有好的疗效，我认为花费可能不是问题。”他说，“但是在治疗肝损伤之外，人们还需要找到其它更重要的应用方式。”
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http://news.sciencemag.org/biolo ... s-liver-damage-mice

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