虽然大部分经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）标准治疗疗效很好，但一部分有 B 症状、大包块、进展期和结外损害的患者很易复发。美国的 Alinari 教授是著名的血液学专家，近期在 BLOOD 杂志系列文章「HOW I TREAT」中以 3 例经典病例为媒介，介绍了自已治疗自体造血干细胞移植（ASCT）后复发 cHL 的经验。4 o0 q2 j# Z U( V/ c
cHL 一线化疗方案包括 ABVD、Stanford V 和 BEACOPP，5 年生存可达 80%，难治/复发患者 ASCT 治疗后无病生存（PFS）至少可达 40%。但 ASCT 后仍有高达 50% 的患者复发，复发风险因素包括：以往化疗方案数目、ASCT 前挽救性化疗经 PET/CT 证实未达到完全缓解（CR）、缓解时间不足 1 年、体力状态评分＜90 和结外受累。
近年 ASCT 后复发患者总生存（OS）由 1 年提高至近 2 年，这与新的治疗方法有关，此处以 3 份病例分别说明原发难治 cHL 患者的移植选择、ASCT 后高危患者的巩固治疗以及 ASCT 后难治/复发患者的特殊治疗。
[size=1em]病例一1. 治疗经过
22 岁男性，经 PET/CT 诊断 IIA 期非大包块 cHL，累及双侧颈部淋巴结和纵膈，给予 ABVD 方案化疗，2 周期后获得部分缓解（PR），除右颈部淋巴结仍有活性代谢残留外余淋巴结皆缓解。3 个周期后右颈部触及新的淋巴结，4 个周期后经 PET/CT 证实右颈部新发淋巴结，原残留淋巴结代谢活性增加。
再次活检证实仍为 cHL，接受 2 周期 GVD 方案治疗后行 ASCT，预处理方案 BEAM。ASCT 后行受累区域放疗（IFXRT），给予右颈淋巴结区 30 Gy 放疗，然后给予 Brentuximab vedotin 治疗。
2. 原发难治 cHL
有研究表明对化疗敏感的难治/复发 cHL 患者经 ASCT 治疗后，无事件生存（EFS）和 PFS 改善更明显；目前没有随机研究证实化疗耐药难治/复发 cHL 患者是否同样受益，只有几项回顾性研究证实大剂量化疗联合 ASCT 可以部分克服耐药。
3. Brentuximab vedotin
Brentuximab vedotin 是抗微管药甲基奥瑞他汀与抗 CD30 单克隆抗体藕合物，FDA 批准用于 ASCT 后复发 cHL 或使用过 2 种化疗方案的 cHL，使用方法 1.8 mg/kg，每 3 周一次，最大 16 个周期，毒副反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和外周神经病。
有研究表明，Brentuximab 治疗总反应率（ORR）可达 75%，CR 率 34%，治疗持续反应者的特征是年轻、初诊时为早期的 cHL 复发和肿瘤负荷小。由于 Brentuximab 治疗 ASCT 后复发/难治 cHL 的 ORR 非常高，Alinari 教授一线推荐患者选择 Brentuximab 治疗，获得 CR 者，特别是年轻低风险的早期患者，可以选择观察，不再接受巩固治疗或异体 SCT。
最近有大型 III 期研究表明 ASCT 后的高危 cHL 给予 Brentuximab 巩固治疗，可以明显改善 2 年 PFS。所以对于原发难治、1 年内复发或结外受累者在 ASCT 后 1-2 个月应开始 Brentuximab 巩固治疗。
[size=1em]病例二1. 治疗经过
34 岁女性 1996 年诊断 IIIB cHL，接受 MOPP/ABV 治疗 6 周期，获 CR。6 个月后纵膈复发，接受 DHAP 方案 2 周期，然后行 ASCT，再次 CR。2000 年左颈淋巴结活检证实 cHL 复发，患者拒绝接受异基因 SCT，接受了如下治疗：
2000 年 3 月：左颈部增大淋巴结 IFXRT
2007 年 4 月：每周一次吉西他滨共 6 个月，治疗纵膈内损害
2007 年 10 月： ESHAP 共 6 周期
2008 年 6 月：纵膈损害行 IFXRT 治疗
2009 年 6 月：胸骨新发损害, 活检证实 cHL，未治疗
2010 年 2 月：每周一次长春瑞滨共 9 个月
2011 年 12 月：Brentuximab 治疗 6 周期
2012 年 10 月：左下肺新发损害，再次 Brentuximab 治疗 7 个周期，因外周神经病停用
2013 年 3 月-2015 年 6 月: 肺损害持续存在未治疗
2015 年 6 月: 肺损害增大，活检证实仍为 cHL，参予临床试验接受派姆单抗治疗
2. ASCT 后复发患者的治疗选择
ASCT 后复发且接受过 Brentuximab 治疗的患者仍有许多治疗选择，以往研究中证实有效的单药包括吉西他滨、长春碱、长春瑞滨、苯达莫司汀和脂质体阿霉素，有效率 30%~72%，可持续使用至疗效最大或疾病进展。
对于伴有结外或器官损害、allo-HSCT 治疗前需达最佳治疗反应或控制症状的患者，应选择联合治疗方案：GVD、GemOx、ESHAP、GCD、GV、DHAP、GDP、ICE、IGEV、ASHAP 和 ChlVPPe ，ORRs 达 69%-100%。
但 ASCT 后是否应该使用上述联合方案巩固治疗的数据缺乏，大部分方案使用后 3 或 4 级骨髓抑制发生率更高，长期生存者二重癌发生率增加, 骨髓增生异常综合征（MDS）或是治疗相关急性髓系白血病（t-AML）为剂量依赖性，多发于初始烷化剂和拓朴酶抑制剂治疗后 2~8 年，挽救性化疗和 ASCT 预处理治疗进一步增加 AML/MDS 风险。
因此 Alinari 教授推荐联合治疗不宜持时过长（最多 4~6 个周期），且仅用于需要快速明显的治疗反应时，也就是说只有当器官受累、症状明显或为了异基因 SCT 前获得最佳治疗反应时才考虑联合化疗。需要注意蒽环类药物的累积剂量，治疗前需测定射血分数。
有效的新药包括：Brentuximab、纳武单抗、派姆单抗、雷那度胺、利妥昔单抗、依维莫司、伏立诺地和帕比司他。
治疗选择要根据治疗目的和病情选择：是为了延长疾病控制时间还是要在异基因 SCT 前获得最佳治疗反应；疾病的位置和范围、症状、患者年龄、合并症以及患者喜恶。
对无症状低负荷疾病可选择观察；局限性疾病可选择 IFXRT、单药化疗、联合化疗、节点抑制剂和免疫调节治疗，也可以参加临床试验；不适合异基因 SCT 的患者，治疗目的是以最小毒性控制疾病，因为反复治疗可导致 t-AML 和 MDS。
对 ASCT 后复发的局限性疾病，IFXRT 能延长缓解时间，延迟姑息化疗，极小部分患者甚至可以达到治愈。最可能受益 IFXRT 的患者是复发疾病经 PET/CT 证实为 I 或 II 期、损害局限于未曾放疗过的淋巴结且没有 B 症状。
3. 节点抑制剂和免疫调节治疗
cHL 的恶性 RS 细胞表达高水平 PD-L1，能与表达 PD-1 的免疫效应细胞结合，逃避免疫反应，结节硬化型 cHL 中 9p24.1 扩增是导致 PD-L1 过表达的主要原因，有研究认为 EBV 也增加 PD-L1 表达。几个 I 期临床研究证实了 PD1 单抗派姆单抗和纳武单抗的有效性，目前正在 II 期研究以证实 I 期结果。另有研究证实了雷那度胺和利妥昔单抗对 cHL 的治疗活性。
4. mTOR 抑制剂、HDAC 抑制剂和其它可用于 cHL 的药物
复发 cHL 患者依维莫司和 HDAC 抑制剂的治疗反应率不逊于雷那度胺，但依维莫司会导致肺毒性，如果 cHL 具有肺部表现或因既往博来霉素、ASCT、IFXRT 或吉西他滨治疗导致肺部并发症时，使用该药要格外注意。帕比司他是治疗 cHL 活性最强的 HDAC 抑制剂，但与其它药物联合是否进一步增加疗效尚需进一步验证。
就象病例二一样，ASCT 后复发 cHL 的治疗选择很多，包括观察、IFXRT、单药或联合化疗和新药治疗。Alinari 教授推荐所有复发 cHL 都应参加临床试验；无条件参加临床试验且既往曾接受过 Brentuximab 治疗者推荐节点抑制剂，因其 ORR 很高；节点抑制剂失败后可以选择单药或联合化疗，需根据疾病负荷和症状程度决定。无症状者应减少治疗，可观察或 IFXRT，延迟出现 MDS 或 AML 风险。
[size=1em]病例三1. 病例介绍
32 岁男性诊断 IVB cHL，多个结外部位受累，如骨髓、肝、肺、脾、T10 和 L4 椎体。接受 6 个周期 ABVD 治疗，第 2 和 4 个周期后复查 PET/CT 阴性，但第 6 个周期后 PET/CT 发现肝脏新发损害和腹腔淋巴结增大，肝脏活检仍为 cHL，接受 3 周期 ICE 方案，然后行 ASCT。
18 个月后纵膈和腹部淋巴结复发，活检为 cHL，接受了 14 次 Brentuximab 治疗，PET/CT 证实达 CR，然后行无关供者异基因 SCT，预处理方案为减低剂量方案（RIC）, 包括氟达拉滨、抗胸腺球蛋白和白消安。现移植后无 GVHD 无病生存 30 个月。
2. 复发 cHL 二次 ASCT 和异基因 SCT 的作用
第一次 ASCT 后的 cHL 仍有机会在二次 ASCT 后获益，但支持数据有限，研究表明第一次 ASCT 后缓解时间超过 1 年者获益最大；第一次 ASCT 后复发患者还可选择异基因 SCT；双份脐带血移植也可能是有效的治疗方法；异基因 SCT RIC 前给予 Brentuximab 治疗能延长 PFS。
Alinari 教授对复发 cHL 并不常规推荐二次 ASCT，但晚期复发且没有合适供者时可以考虑，应注意治疗相关 MDS 和 AML 风险。对较年轻、有合适供者、合并症少的患者，可行异基因 SCT，决定异基因 SCT 治疗时要考虑多种因素，包括供者类型和匹配程度、患者年龄、合并症、化疗敏感性、患者依从性、治疗相关死亡率、长期 GVHD 风险，因此强烈推荐专业移植小组进行治疗前评估。
[size=1em]思考虽然只有小部分 cHL 患者 ASCT 后出现复发，但这部分患者治疗比较困难，中位总生存只有 1~2 年。cHL 有多条调节通路异常，如 NF-kB、PI3K/AKT、mTOR 以及 CD30 和 CD40 相关信号途径、恶性 RS 细胞周围免疫细胞无效浸润等，针对上述途径的很多生物制剂正在临床研究中，其中一些显示了治疗活性，最有前景的是 Brentuximab 和免疫节点抑制剂。
对 ASCT 治疗时存在高危风险者，推荐 ASCT 后予 Brentuximab 巩固治疗，ASCT 后复发/难治、未接受过 Brentuximab 治疗者推荐 Brentuximab；Brentuximab 之后的治疗选择包括临床试验、节点抑制剂、单药化疗、IFXRT 或观察。如果节点抑制剂的 II 期研究能再次证实其高的 ORR, 则节点抑制剂应在 Brentuximab 后首选。
而联合化疗方案由于其毒性和继发 AML/MDS 风险，应在有症状、肿瘤负荷大、结外损害或异基因 SCT 时采用。如果有合适供者，异基因 SCT 能延长疾病控制时间，但应考虑治疗相关死亡、慢性 GVHD 等风险。新治疗手段包括使用靶向 CD30 的 CART 细胞，目前正在研究中。
[size=1em]附：化疗方案组成| ABVD0 W4 g9 V. ^' E* z: j6 P5 q | 阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪 |
| tanford V | 阿霉素、博来霉素、长春碱、氮芥、长春新碱、依托泊苷、强的松1 _& V3 ^# P7 v$ K6 w% ~ |
| EACOPP& }9 J4 \$ p- G9 a+ B; i4 Z0 H+ w | 剂量递增博来霉素、阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松0 s4 ~8 {; Q& d! W |
| GVD6 W0 Q! v0 G7 `0 j2 A | 吉西他滨、长春瑞滨、阿霉素 |
| EAM0 }( _- a. N) U J! N7 D" o; _6 N | 卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰 |
| MOPP/ABV | 氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松/阿霉素、博来霉素、长春碱 |
| DHAP0 J5 ]4 t4 @) ~1 U. P. [" K( | | 地塞米松、阿糖胞苷、顺铂 |
| GCD/ w6 L7 [' P* K: R! T ~ | 吉西他滨、卡铂、地塞米松 |
| GDP" m v4 Z, B# n | 吉西他滨、顺铂、地塞米松 |
| ESHAP | 依托泊苷、甲基强的松龙、大剂量阿糖胞苷、顺铂: {, R9 r" D' f' X/ H |
| GemOx | 吉西他滨、奥沙利铂/ n; r' k0 n. y/ V r |
| GV9 f1 \3 {' v% N H | 吉西他滨、长春瑞滨1 d# @4 L6 @/ _: l7 j3 S |
| ICE | 异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷" J5 S- S, l7 k$ ~5 n3 M |
| IGEV | 异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨 |
| ASHAP& x$ Q1 D& F3 g* N | 阿霉素、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷: V4 a) J0 t1 R2 s8 E- Z" o5 j |
| ChlVPP5 M7 @4 k! u+ e: x1 ?) S1 a | 苯丁酸氮芥、长春碱、甲基苄肼、强的松! V# b ^0 W$ n |
| 欢迎光临 干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/) | Powered by Discuz! X1.5 |