/ g" Y7 K% r* u- \ 动物不断对基因表达谱进行调节以便适应环境的物理要求和营养的供给（充足或匮乏），不同类型的细胞对代谢和基因表达的要求有所不同。Wellen等最近在Science上提出在动物细胞中，从柠檬酸产生乙酰CoA的代谢途径和代谢基因的调节途径因组蛋白乙酰化而相互关联。这些发现表明在教科书中大量出现的中心代谢仍有许多未知的重要内容。, [: p B% i# [$ f' k# T
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在正常情况下，大多数成年细胞可有效利用营养，主要供产生能量。但在迅速生长或快速代谢营养的细胞中（如在胎儿中），或在细胞损伤（如大量DNA损伤）及在肿瘤中，情况有很大不同。癌细胞善于在能量产生和合成代谢过程（如增加脂类、核酸和蛋白质的合成）中取得很好的平衡。Otto Warburg有关癌细胞可使代谢途径转为更偏向于无氧酵解的假说已在实验上得到证实，其中包括最近鉴定的可帮助葡萄糖代谢从CO2产生转变为增加合成代谢的丙酮酸激酶异构体。1 p$ V3 j1 O& m9 ]: o b4 U
! F. T8 `0 f, X( F4 _; r 细胞通过基因表达和代谢的整合以及通过线粒体（产生能量）、细胞质（产生生物分子）和细胞核（基因表达）的整合，保持代谢平衡。尽管这种分工可更有效地利用营养，但细胞系统必须能改变其总活性，以便满足正在生长的细胞对能量需求的增加。生长因子可通过改变基因表达模式，如使转录因子进入细胞核或激活信号传导激酶，使细胞摄取更多的营养。为了使控制代谢的整个系统的相关基因表达，基因和蛋白质需要许多在中心代谢教科书中描述的各种小分子。Wellen等最近的工作在三种小分子代谢物（葡萄糖、柠檬酸和乙酰CoA）之间建立了重要的新型关联，并揭示了代谢酶ATP柠檬酸裂解酶是哺乳动物组蛋白乙酰化的关键调节因子。 . |) t9 q; |6 S- p0 J$ t- a$ G: s" Z9 d' _
根据教科书，ATP柠檬酸裂解酶(ACL)是细胞质酶，可将柠檬酸转换成可作为脂类组分的乙酰CoA。Wellen等报道有很大一部分ACL存在于细胞核，催化相同的生化反应，所以ACL可在两个不同的细胞区室产生乙酰CoA。酵母主要使用位于细胞核的乙酰CoA合成酶Acs2p从乙酸合成乙酰CoA。人Acs2p同源物主要存在于细胞质，哺乳动物细胞主要使用葡萄糖作为碳源。Wellen等使用敲除技术发现在正常生长条件下，ACL是组蛋白乙酰化所需乙酰CoA的主要来源。当细胞失去正常水平的ACL时，在培养基中补充乙酸可援救组蛋白的乙酰化，这说明只要有乙酸，乙酰CoA合成酶产生的乙酰CoA可补偿ACL活性的下降。实际上这种机制可使组蛋白脱乙酰化产生的乙酸重新形成乙酰CoA。 ) H8 W$ j- Y. ^1 n0 B- z5 l8 j4 R1 m' l 6 @* l; j1 R) J! b* b 但是，在细胞生长速度发生变化时会发生什么？Wellen等研究了用分裂素刺激后的静止细胞以及可分化成脂肪细胞的前脂肪细胞。他们发现在这两种细胞中，ACL的敲除可降低在增殖和分化过程中的组蛋白乙酰化水平。有趣的是，乙酰CoA的改变对组蛋白的影响要大于对其他蛋白的影响，如对p53或微管蛋白的影响，这两种蛋白是乙酰化底物。Wellen等提出在组蛋白乙酰化和从乙酸产生的乙酰CoA库之间可能有特殊关联，或组蛋白乙酰化和脱乙酰化反应很容易被改变。尽管组蛋白标记在细胞分裂过程中对染色质状态的遗传很重要，但经典的脉冲跟踪测定表明，组蛋白的乙酰化在细胞周期中可改变几百次到几千次。组蛋白的这种翻译后修饰可能比其他蛋白有更多的稳态转换，由此可以解释为什么ACL活性的改变主要影响组蛋白乙酰化。如果确实如此，乙酰转移酶或脱乙酰酶活性的任何改变都将马上对染色质结构和基因表达造成总负反馈。 " e3 A' [ Y6 b6 K+ f : `. B* c" K3 _" P8 c 可以预期组蛋白乙酰化的整体改变将使许多基因的表达发生变化，远不止代谢途径基因。但有数据表明，代谢基因与组蛋白乙酰化有特殊关联。在癌细胞中，基因表达谱表明与酵解有关的基因属于表达上调最多的基因。与之一致的是，Wellen等发现ACL的敲除可抑制Glu4（对胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白）以及与酵解有关的三个蛋白（己糖激酶-2、磷酸果糖激酶-1和乳酸脱氢酶A）的表达。但其他基因的表达不受ACL敲除的影响，如脂肪细胞分化标志物和为组蛋白乙酰转移酶编码的Gcn5。这说明在ACL敲除后，组蛋白乙酰化的降低与酵解基因的表达之间存在关联。很明显葡萄糖与组蛋白乙酰化之间相互关联，因为ACL在线粒体将乙酸转换成乙酰CoA的过程中起决定性作用。乙酰CoA不但在细胞生长中可作为能量来源和脂类构成组分，而且可通过控制组蛋白乙酰化的水平，在细胞稳态中起调节作用，甚至有信号转导的作用。组蛋白乙酰化反过来又可作为染色质结构的调节元素，在酵解系统的转录活化中起作用。 9 k6 H. _/ \" n3 z7 c0 J ! @+ L% U5 H; q; u5 a5 D Wellen等的文章丰富了我们对代谢怎样调节染色质结构和基因表达的理解。哺乳动物的组蛋白乙酰化很明显受代谢在乙酰化和脱乙酰化方面的控制。尽管ACL通过柠檬酸使组蛋白乙酰化处于葡萄糖代谢的控制之下，但sirtuin脱乙酰酶是通过NAD+/NADH的氧化还原变化处于代谢控制之下。组蛋白乙酰化只是一个更大系统的一部分，最近的研究鉴定了受乙酰化调节的两个代谢酶：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和氨甲酰磷酸合成酶。控制基因活性的许多机制与代谢物有关不会令人惊讶。我们面临的挑战是鉴定生物化学教科书中的哪些分子有信号传导功能，哪些分子可通过改变稳态系统的平衡改变代谢网络，从而破译癌细胞怎样使代谢和基因表达朝有利于自身增殖的方向改变。鉴定这类化合物的受体、监测所有细胞代谢物的稳态浓度及流向是很困难的，这个领域需要对代谢有在系统生物学水平上的理解。对实验生物学家来说，小分子是极难驾驭的，将来会遇到很多挑战，但也会有丰富的回报。' H" O) G* ?+ o: T4 ^6 L" e3 {
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本文转自建人先生原创，感谢作者: hualin840518 时间: 2010-12-17 13:16