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标题: 《cell》文献翻译:癌生物学精选 [打印本页]

作者: bobo 时间: 2010-2-21 18:40 标题: 《cell》文献翻译:癌生物学精选

癌生物学精选

Connie M. Lee

Cell 139, 835-837, November 25, 2009+ z3 o( F* c- D: \& g' `

6 }, G$ K8 e; a% l8 l+ `6 B
2 K. X% R) z  @0 i% u2 q9 ?
在癌细胞中，信号传导途径经常发生错误。本期癌生物学精选聚焦于信号传导途径参与肿瘤形成的最新研究。这些新研究使用基于RNAi的筛选和高效小鼠模型，寻找肺癌细胞存活所必需的重要因子。其他的发现包括筛选药物疗效的化学基因组方法、在两个以前认为无关联的信号传导途径之间的相互作用以及在肿瘤转移中肿瘤细胞移动性的重要作用。
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切断肿瘤的分子生命守护者7 I+ g* [3 [; W& E* v/ ?. ?
$ y9 a9 R' i# Z/ Z
如何作用促进肿瘤生长存活并对标准分子治疗方法有抗性的癌基因？一种办法是忽略癌基因，直接探究使肿瘤细胞存活的分子生命守护者。Barbie等朝这个方向迈出了一步。他们进行大规模RNA干扰(RNAi)筛选，鉴定在沉默时可导致表达致癌性KRAS的肿瘤细胞死亡的基因。在使用计算富集方法和不同的KARS肿瘤细胞进行二次筛选后，Barbie等找到了一个非常规IkB激酶TBK1，它是NF-kB信号传导途径的重要成员。TBK1的表达可诱导表达致癌KRAS的肿瘤细胞的凋亡。表达致癌KRAS的转录谱不但可鉴定KRAS诱导的标准基因表达特征，而且可鉴定另外几个与NF-kB途径活化有关的基因。与之相关的是，大多数从癌患者中分离到的肺腺癌中有KRAS和NF-kB基因特定表达的活化。Barbie等进一步鉴定了抗凋亡基因BCL-XL，它是一个TBK1活化的下游介导因子，也在表达致癌KRAS的肿瘤细胞的存活中起作用。这些发现可帮助测定阻断TBK1对肿瘤存活的影响，为作用其他NF-kB途径成员、治疗肺癌和其他表达致癌KRAS的肿瘤开辟道路。这种基于RNAi的方法对鉴定其他促使KRAS肿瘤存活的因子也很有帮助，可延伸至表达其他癌基因的肿瘤。
: |- x! e+ f, m* W9 Y
D. A. Barbie et al. (2009) Nature. Published online October 21, 2009. 10. 1038/nature08460 , O$ v8 @8 i5 U4 \$ \
0 k% o& M% r2 D% I
NF-kB：肺癌的关键因子
6 p8 O) B$ t0 r8 U6 s) Z, `; l" N& O2 y8 u
Meylan等在肺癌小鼠模型的相关研究中，也发现NF-kB信号传导途径对肺腺癌产生至关重要。尽管先前已发现在NF-kB信号传导的活化和癌细胞存活之间有关联，但NF-kB在体内肿瘤发育和维系中的确切作用尚不清楚。通过研究表达致癌KRAS基因（由Cre激活）并缺失肿瘤抑制蛋白p53的小鼠胚胎成纤维细胞，Meylan等观察到NF-kB转录因子亚基p65在这类细胞的细胞核中的累积增加。在使p53水平恢复之后，随着NF-kB靶基因Tnf的表达，p65在细胞核中的水平下降。为了研究这些发现的相关性，Melan等使用了特定化合物掺入”KP”小鼠，该小鼠表达可激活的致癌KRAS基因并缺失p53。如果在肿瘤开始形成时阻断NF-kB的表达，KP小鼠产生的肿瘤极少。在肿瘤开始形成后阻断NF-kB的表达，肿瘤生长极慢。他们进一步判定NF-kB的抑制如何阻止肿瘤形成，所得到的基因表达分析结果令人惊讶：抑制凋亡的NF-kB基因标靶的表达没有重大变化，但炎症基因Tnf和IL6的表达有所增加。在其他研究中已发现炎症和肿瘤形成之间有关联，在上述系统中发现的炎症和肿瘤形成之间相关性有待深入研究。NF-kB信号传导作为KRAS诱导形成的肿瘤的决定因子的鉴定以及Barbie等人的研究成果，可作为一种新的治疗方法，作用“药物无法治疗”的癌基因KRAS。

E. Meylan et al. (2009). Nature. Published online October 21, 2009. 10.1038/narure08462* t  k& Z2 g8 _; Y5 T4 p8 {
3 y: O* P) p  W; O( O5 D; G
癌症治疗中的双重敲除
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癌症治疗的目标是采用有效方法作用已知遗传突变的肿瘤。为此Sos等采用化学基因组学筛选，比较单一治疗和综合药物治疗在阻断活化的癌基因下游主要信号传导途径中的作用。Sos等使用一组得到确切鉴定的非小细胞肺癌细胞系，测定在PI3K或MAPK途径受到抑制时的细胞死亡。有受体酪氨酸激酶突变的肿瘤细胞对PI3K途径的抑制较为敏感，但在该途径受到抑制时，有RAS/RAF突变的肿瘤细胞可生长。有趣的是，在有酪氨酸激酶突变的肿瘤细胞中，PI3K信号传导的阻断导致MAPK途径的激活，这说明在PI3K和MAPK信号传导途径之间存在相互作用。在将肿瘤细胞移植到裸鼠（对肿瘤无免疫应答）中和用PI3K途径抑制剂处理小鼠时，也可得到类似结果。当Sos等用阻断MAPK途径的MEK1/2特定抑制剂进行筛选时，尽管该抑制剂可激活PI3K途径，但BRAF和NRAS突变细胞更容易死亡。PI3K和MAPK途径的双重抑制使表达突变受体酪氨酸激酶或RAS/RAF的肿瘤细胞的死亡率上升。这些发现的意义之一是PI3K途径是有受体酪氨酸激酶突变的癌细胞的主要下游途径，而MAPK活化的影响是次要的，这与目前流行的观点相反。这些发现对受体酪氨酸激酶突变或RAS/RAF突变造成的肿瘤的治疗方法有一定实际意义。Sos等认为间歇式作用这两种途径(PI3K和MAPK)的高剂量药物比只阻断一条途径的低剂量单个药物更有效。  A/ [9 c; }* g7 Y$ p7 Z' J( `2 y
6 G3 E0 T8 a! R! a5 o7 w
Sos et al. (2009) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 18352-18356
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进入细胞核有多条途径
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最近的发现进一步使两条信号传导途径—Wnt和EGFR—相互关联。β-连环蛋白是细胞—细胞粘着复合物的组分，也是Wnt/Wingless信号传导途径的重要参与者。当Wnt激活时，β-连环蛋白稳定转移到细胞核中，对关键靶基因进行正调节。Ji等展示了β-连环蛋白可通过一条依赖于EGF生长因子受体(EGFR)的崭新途径进入细胞核。先前的研究表明在Wnt途径组分中的突变可导致β-连环蛋白的稳定和反式激活，这些突变存在于许多人癌症中。但在缺少Wnt信号或在突变中，β-连环蛋白也能进入细胞核。令人吃惊的是，在肿瘤细胞中加入EGF可导致细胞核中的β-连环蛋白增多。Ji及其同事报道EGFR途径的活化导致β-连环蛋白与粘着时的结合蛋白之一α-连环蛋白之间形成的复合物遭到破坏。他们鉴定了导致复合物解离的一系列过程：EGFR-ERK-CK2介导的磷酸化级联。这种级联在α-连环蛋白的磷酸化以及β-连环蛋白的最终解离和反式活化中达到顶峰。这条途径的上调促进肿瘤入侵并与人神经胶质瘤的恶化有关，说明该途径在肿瘤形成和发展中很重要。研究EGFR启动的β-连环蛋白在质膜上与α-连环蛋白的解离是否影响细胞之间的粘着也很重要。对EGF和Wnt途径的复杂相互作用的深入研究有助于了解肿瘤入侵和转移的病理机制。

Ji et al. (2009) Mol. Cell 36, 547-559
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TGF-β缓慢启动乳腺肿瘤细胞的转移
$ w) C' i" a5 I! s1 u& ^- P
Giampieri及其同事展示了有关信号传导途径如何参与癌细胞运动和转移的深入研究。在癌转移中的一个重要问题是癌细胞怎样迁移离开原发肿瘤。癌生物学家认为信号传导途径的局部短暂变化是其主要原因，但成像研究揭示了只有很少量的肿瘤细胞可移动。Giampieri等通过活体成像研究，指出TGF-β信号传导的变化是决定乳腺肿瘤细胞扩散的主要因素。他们发现TGF-β信号传导在单个可移动乳腺肿瘤细胞中短暂活化，但在沿粘着群移动的肿瘤细胞中不能活化。Giampieri等进一步展示了细胞从粘着到单个移动单位的转换需要一个TGF-β驱动的转录程序。他们进一步比较细胞群，研究单个细胞的迁移怎样转换成肿瘤转移。在阻断TGF-β表达时，乳腺肿瘤细胞的总体迁移和入侵能力与其进入淋巴系统的能力有关。当TGF-β活性增加时，单个可移动肿瘤细胞可进入血液系统。癌细胞似乎不能承担多项功能，因为尽管TGF-β可促进其进入血液，但增殖减少。因此，为使乳腺肿瘤细胞在肺中重新生长，必须关闭TGF-β信号途径。由于TGF-β对启动癌细胞的移动并不足够，有必要鉴定参与该过程的其他因子。尽管作用TGF-β早已作为预防肿瘤转移的潜在治疗方法，但上述发现表明只阻断TGF-β活性可产生复杂影响。
' K; p1 a* N" H5 c; S
Giampieri et al. (2009) Nat. Cell Biol. Published online October 18, 2009. 10.1038/ncb1973

& P& h( s+ I+ l, V5 @
本文转自建人先生原创，感谢

作者: decloud2009 时间: 2010-2-21 19:25

好东西，赞一个。

作者: tengqi 时间: 2010-4-1 17:18

不错

作者: 0602030815 时间: 2010-4-1 17:56

谢谢

作者: snowy 时间: 2010-4-1 21:19

谢谢

作者: pzxh 时间: 2010-4-8 19:08

很好！谢谢2 U( X6 a @9 u* ?6 {
学习了。

作者: laolifeidao999 时间: 2010-6-2 03:50

谢谢。

作者: yingwt 时间: 2010-7-23 23:08

谢谢，学习了。

作者: samydong 时间: 2010-10-22 09:54

学习了，谢谢！

作者: yuhaoze 时间: 2010-11-15 11:14

现在都在研究怎么让不正常的癌细胞停止分裂，而很少有人研究怎样让正常的人角膜内皮细胞进行非转染性的分裂，从而治愈角膜疾病。

作者: henrysmu 时间: 2010-12-5 10:44

thanks

作者: aakkaa 时间: 2015-6-4 19:34

只有一条路不能选择——那就是放弃的路；只有一条路不能拒绝——那就是成长的路。

作者: bluesuns 时间: 2015-6-13 22:08

看看..

作者: xuguofeng 时间: 2015-7-1 08:27

在线等在线等

作者: 杏花 时间: 2015-7-1 16:51

不错不错.,..我喜欢

作者: 张佳 时间: 2015-7-10 12:27

看贴回复是好习惯

作者: txxxtyq 时间: 2015-8-6 21:00

谢谢哦

作者: 兔兔 时间: 2015-8-20 21:16

青春就像卫生纸。看着挺多的，用着用着就不够了。

作者: haha3245 时间: 2015-9-14 05:59

干细胞之家我永远支持

作者: 命运的宠儿 时间: 2015-10-25 19:37

这个贴不错！！！！！看了之后就要回复贴子，呵呵

作者: immail 时间: 2015-10-29 14:09

观看中

作者: sky蓝 时间: 2015-11-2 13:27

脂肪干细胞

作者: awen 时间: 2015-11-23 10:54

慢慢来，呵呵

作者: tuanzi 时间: 2015-12-8 11:53

肌源性干细胞

作者: 命运的宠儿 时间: 2016-1-17 21:57

祝干细胞之家越办越好~~~~~~~~~`

作者: 龙水生 时间: 2016-1-21 20:18

帮顶

作者: leeking 时间: 2016-2-17 19:00

我毫不犹豫地把楼主的这个帖子收藏了

作者: 我学故我思 时间: 2016-3-6 21:57

也许似乎大概是，然而未必不见得。

作者: 命运的宠儿 时间: 2016-3-26 17:18

原来这样也可以

作者: tuanzi 时间: 2016-4-2 18:58

世界上那些最容易的事情中，拖延时间最不费力。

作者: 榴榴莲 时间: 2016-5-7 20:24

内皮祖细胞

作者: IPS干细胞 时间: 2016-6-16 17:38

设置阅读啊

作者: 陈晴 时间: 2016-7-2 11:35

一楼的位置好啊..

作者: 三星 时间: 2016-7-13 21:53

好帖子，要顶！

作者: IPS干细胞 时间: 2016-9-3 19:27

琴棋书画不会，洗衣做饭嫌累。

作者: 再来一天 时间: 2016-10-11 11:18

应该加分

作者: htc728 时间: 2016-10-21 23:25

都是那么过来的

作者: dataeook 时间: 2016-10-23 21:27

我也来顶一下..

作者: laoli1999 时间: 2016-10-25 20:58

dddddddddddddd

作者: yukun 时间: 2016-10-27 14:35

挤在北京，给首都添麻烦了……

作者: 与你同行 时间: 2016-12-12 10:35

原来这样也可以

作者: 咖啡功夫猫 时间: 2017-1-3 18:35

间充质干细胞

作者: aliyun 时间: 2017-1-8 03:09

干细胞存储

作者: dmof 时间: 2017-1-9 03:59

努力,努力,再努力!!!!!!!!!!!

作者: cjms 时间: 2017-1-25 18:10

我在努力中

作者: 橙味绿茶 时间: 2017-1-30 23:35

这个站不错！！

作者: dreamenjoyer 时间: 2017-2-13 17:43

楼主福如东海，万寿无疆！

作者: 与你同行 时间: 2017-2-15 09:02

嘿...反了反了,,,,

作者: Kuo 时间: 2017-2-17 16:18

每天都会来干细胞之家看看

作者: MIYAGI 时间: 2017-2-18 10:53

挺好啊

作者: ines 时间: 2017-3-8 20:26

免疫细胞疗法治疗肿瘤有效

作者: 大小年 时间: 2017-3-15 08:01

加油啊！！！！顶哦!!!!!支持楼主，支持你~

作者: 旅美学者 时间: 2017-3-16 14:18

几头雾水…

作者: laoli1999 时间: 2017-3-17 20:35

干细胞抗衰老

作者: 生科院 时间: 2017-3-23 14:52

希望可以用些时间了~````

作者: 风云动 时间: 2017-3-27 12:36

厉害！强~~~~没的说了！

作者: Greatjob 时间: 2017-4-7 19:24

呵呵都没人想我~~

作者: 草长莺飞 时间: 2017-4-15 09:33

先看看怎么样！

作者: 三好学生 时间: 2017-4-17 08:43

哈哈，看的人少，回一下

作者: 罗马星空 时间: 2017-5-2 15:18

真是有你的！

作者: heart10 时间: 2017-5-3 16:54

设置阅读啊

作者: aliyun 时间: 2017-5-12 15:18

皮肤干细胞

作者: 墨玉 时间: 2017-5-17 17:10

想都不想，就支持一下

作者: ringsing 时间: 2017-5-27 22:53

今天无聊来逛逛

作者: foxok 时间: 2017-6-2 18:18

一定要回贴，因为我是文明人哦

作者: 命运的宠儿 时间: 2017-6-19 14:27

希望大家都有好运

作者: 小倔驴 时间: 2017-7-9 13:53

皮肤干细胞

作者: 分子工程师 时间: 2017-7-12 08:34

我好想升级

作者: 分子工程师 时间: 2017-7-12 19:37

支持你就顶你

作者: dogcat 时间: 2017-7-27 03:40

快毕业了希望有个好工作干细胞还是不错的方向

作者: lalala 时间: 2017-8-14 12:17

佩服佩服啊.

作者: yunshu 时间: 2017-8-19 12:18

怎么就没人拜我为偶像那?? ~

作者: 修复者 时间: 2017-8-30 21:10

干细胞与动物克隆

作者: feixue66 时间: 2017-9-11 01:20

昨晚多几分钟的准备，今天少几小时的麻烦。

作者: 罗马星空 时间: 2017-9-21 10:10

鉴定完毕.!

作者: dr_ji 时间: 2017-9-28 17:27

dddddddddddddd

作者: beautylive 时间: 2017-10-23 04:56

谢谢分享了!

作者: 咕咚123 时间: 2017-11-13 11:35

有才的不在少数啊

作者: vsill 时间: 2017-11-19 05:06

知道了不错~~~

作者: 杏花 时间: 2017-12-1 12:18

说的不错

作者: doors 时间: 2017-12-14 09:01

今天临床的资料更新很多呀

作者: s06806 时间: 2017-12-20 06:10

先看看怎么样！

作者: pspvp 时间: 2017-12-21 19:23

不是吧

作者: netlover 时间: 2017-12-27 02:08

不知道说些什么

作者: 多来咪 时间: 2018-1-2 21:03

今天临床的资料更新很多呀

作者: awen 时间: 2018-1-7 00:37

既然来了，就留个脚印

作者: ladybird 时间: 2018-1-29 02:30

顶的就是你

作者: 983abc 时间: 2018-1-31 16:25

一定要回贴，因为我是文明人哦

作者: 命运的宠儿 时间: 2018-2-3 15:33

每天都会来干细胞之家看看

作者: yunshu 时间: 2018-2-4 06:02

楼上的话等于没说~~~

作者: 多来咪 时间: 2018-2-6 00:07

好人一个

作者: bioprotein 时间: 2018-2-13 13:43

初来乍到，请多多关照。。。

作者: 三星 时间: 2018-2-22 08:35

dc-cik nk

作者: aakkaa 时间: 2018-3-24 00:17

进行溜达一下

作者: Whole 时间: 2018-4-3 00:39

问渠哪得清如许，为有源头活水来。

作者: tempo 时间: 2018-4-13 02:32

这个贴好像之前没见过

作者: dreamenjoyer 时间: 2018-4-14 06:29

这年头，分不好赚啊

作者: 初夏洒脱 时间: 2018-4-14 15:09

一个有信念者所开发出的力量，大于99个只有兴趣者。

作者: cjms 时间: 2018-4-17 16:48

我来看看！谢谢

作者: beautylive 时间: 2018-4-19 03:31

说的不错

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