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标题: 肿瘤异质性：how to diagnose and how to treat? [打印本页]

作者: marrowstem 时间: 2010-3-28 14:49 标题: 肿瘤异质性：how to diagnose and how to treat?

本帖最后由 marrowstem 于 2010-3-28 14:54 编辑 + y& f1 M4 ~2 L* y9 e% {0 q9 ?
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一个肿瘤在被外科医生切除之前，往往要经历漫长的“发现之旅”。而其实，肿瘤本身是多么不愿意离开它的母体宿主——人体。当然这一步也是它们生命旅程的最后一步，接下来的一站将是被防腐剂——福尔马林浸泡，目的是赶在肿瘤细胞死亡前能固定并保持它们的原形，有待显微镜的观察。
   但到此并不意味着“肿瘤事件”的结束。接下来的几天时间里，医生、病人和家属都会焦急的等待一张来自病理科的报告，这是一张针对切除肿瘤的最终诊断报告，有时会是一张“死刑判决书”，但更多时候患者等来的是一张重燃“生命希望”的鸡毛信。1 F" y* {; ]% s* s
   对此，也许有人会问，这么重要的诊断结果报告到底出自谁之手？答案很明确，不是临床医生，是病理医生；对此回答也许有人又会加问，那么病理医生是凭什么作此“生死判断”的？我的答案是：说不清楚。也许这就是当前面对肿瘤的无奈现实。9 l% `( @% ~& q2 R* \7 i
      另外要承认的是，目前的肿瘤病理诊断也是有缺陷隐含其中的，有很多时候并不能称作完整意义上的金标准，为什么这么说，原因就是肿瘤的异质性。病理医生往往对“看得到的说话”，而回避那些没看得到的病灶或对表象背后隐藏的东西估计不实，尤其是对那些瘤细胞组成纵横交错、分化水平深浅交叉的肿瘤，往往是往“大”、往“粗了去”诊断。此对指导后续治疗，尤其是化疗用药可产生方向性的错误。: Z( q1 T& K' Y3 z1 _( m0 t" A9 O8 `
      说到此，也许有人会跳起来问，那么你病理医生自己都搞不清楚，还发什么最后诊断，回答是：这也正是为什么目前医学对肿瘤束手无策、几乎难以有效控制的原因之一。& ~3 i3 U" \. S3 l, I8 \
      当然，如果有人还是认为能说清楚这个“诊断”，那么允许我先谈谈肿瘤异质性这个“小问题”，然后再作判断也不迟。' |, }( Y; K4 I
   个人认为这个反映肿瘤特性的“小表象”可能背后隐藏了“大学问”。

作者: marrowstem 时间: 2010-3-31 22:01

肿瘤的异质性是指同一肿瘤在组织结构和功能性质上是由不同质的细胞所组成的。这一点也许对每天看显微镜的病理医生来说最有体会。在可以看清细胞结构的放大倍数下，即使是良性肿瘤，它的细胞组成也并不是单纯瘤细胞的简单组合，还需要有间质细胞成分的支持，间质成分包括纤维、血管、淋巴管和神经等细胞成分。另外，在显微镜下看上去瘤细胞非常单一、分布非常均匀的恶性肿瘤，如来源于B细胞的淋巴瘤或未分化癌等，也可以明确看到它们在瘤体组成上是有间质存在的。
      此外，近年来的一系列分子生物学实验进一步地证明，肿瘤组织内的瘤细胞在细胞核型、生长速度、DNA含量、治疗反应、转移倾向、细胞表面抗原、受体、标记物及生物学行为等各方面也都是不同质的。) }) L. O! F* l/ A9 B: q
      这种异质性不仅表现在不同肿瘤或不同个体的同一类型肿瘤中的组织结构、细胞类型和生长速度的不同，而且也可以表现在同一病人的同一肿瘤中瘤细胞性质的不同，如甲状腺癌中同时存在滤泡和乳头状结构，甚至还证明有的甲状腺癌同时可存在滤泡癌和髓样癌（C细胞癌）的瘤细胞成分。% k  v- ?$ r( ], s" }4 V4 b- {9 x
      因此肿瘤异质性可简要地概括为一个肿瘤是由具有多种特性（包括不同组织结构和不同分化水平）的细胞所组成。例如肺的小细胞癌中出现较高分化水平的腺癌或鳞癌成分，恶性黑色素瘤中可产生黑色素能力不同的各种分化水平的细胞，而有些雀麦细胞癌中可出现桥粒结构和张力原纤维。
   肿瘤异质性最大不同质的表现形式是癌肉瘤，此类肿瘤中瘤细胞成分既有癌细胞，又有肉瘤细胞，而我们知道，癌细胞和肉瘤细胞是来自不同的胚层的。此外，相似的异质性还有滑膜肉瘤的双相分化，腺鳞癌中同时出现鳞癌（胞浆张力原纤维）和腺癌（胞浆粘液）成分。* a$ x3 p" J5 g" v& u! D3 n' a8 o
   肿瘤异质性另外一种比较特殊的形式是，在一个肿瘤中出现与瘤细胞及间质细胞以外的其它细胞成分，最常见的是内分泌细胞（不是瘤细胞），如某些恶性肿瘤（子宫内分泌癌，肺腺癌等），在同一肿瘤的不同区域可出现多种不同分化水平、不同性质的内分泌细胞，如降钙素、胃泌素、ACTH、HCG等激素分泌细胞，由此产生的相关症状称为副肿瘤综合症。
      因此肿瘤的异质性可谓多种多样，有主质和间质的不同，有瘤细胞不同分化水平的不同，有腺鳞癌中同时存在腺癌细胞和鳞癌细胞的不同，有癌肉瘤中同时存在癌细胞和肉瘤细胞的不同等等。
   那么要问，这么纷飞多样的肿瘤异质性不同又是怎样产生的？

作者: marrowstem 时间: 2010-4-8 20:13

有明确的证据显示，肿瘤表现为单克隆起源本性，即一个肿瘤的形成在最初开始时是以一个因突变获得瘤性增值的细胞起始，此细胞也被称为肿瘤启始细胞（TIC，Tumor-Initiating Cells）。而当肿瘤体积超过1-2mm时，就需血管等间质成分的生成参与，因为如果没有这些间质成分的生成，肿瘤就无法进一步长大，原因是瘤细胞无法获得氧氛和营养，瘤细胞就会不得不死亡（单纯通过组织来营养渗透不会超多2mm）。我认为此是肿瘤异质性第一层次的表现形式——主质和间质的异质，主质是瘤细胞，而间质则是血管、纤维细胞、淋巴管和神经等间质成分。

作者: marrowstem 时间: 2010-4-8 20:26

我们知道，绝大多数的恶性肿瘤几乎都表现为瘤细胞之间的高度不同。也有人认为，此与肿瘤的单克隆性起源学说相悖，而事实并不如此。通过免疫组化、原位杂交等分子生物学方法证明，这些不同形态的瘤细胞往往还是基有相同一致的突变特点。2 b; [. ] f! v% P& ^) q/ s
而之所以瘤细胞之间会有大小、形态的不同，可认为是由于TIC在增值分化过程中，由于所处环境的不同、及控制细胞周期事件的失控而产生大小、形态不同的瘤细胞。但一般来说，来自一个TIC的瘤细胞表现出来的分化水平基本上式处于一个层次的，这也是病理医生在对一个肿瘤进行诊断时，可以对恶性程度进行判断的一个依据。

作者: marrowstem 时间: 2010-4-8 20:38

而一些腺鳞癌、癌肉瘤等较特殊形式的肿瘤异质性表现形式，开始时有几个学说存在讨论：1、碰触学说，不同质的瘤体由两个不同来源的相邻肿瘤在生长浸润过程中相遇，相互融合而形成；2、“诱导”学说，癌成分诱导间质成分恶变而形成癌肉瘤，或肉瘤成分诱导上皮成分恶变而产生腺鳞癌；3、“干细胞多向分化学说”，认为癌与肉瘤（或腺癌与鳞癌）成分共同起源于同一干细胞，由其分别向癌和肉瘤两个方向分化。目前认为后一种真正的可能性最大。此也是目前肿瘤干细胞学说得以产生的一个有力依据。

作者: marrowstem 时间: 2010-4-8 20:46

肿瘤干细胞学说认为，与正常组织的构成方式相似，肿瘤组织的瘤细胞异质性来自肿瘤干细胞在不同分化水平的增值，而肿瘤干细胞是源头细胞；而正常组织中，组织干细胞则是源细胞，但他的分化和增值是高度有序的，肿瘤组织则相反。所以肿瘤组织与正常组织相比，组织结构上的无序性是一个本质性的区别，其实这也是肿瘤干细胞之所以能产生和导致肿瘤形成的原因。

作者: zzc2211 时间: 2010-4-9 00:26

学习了

作者: marrowstem 时间: 2010-4-28 20:11

克隆进化模式（clone evolution model）认为：随着疾病延伸，个别瘤细胞可发生遗传及表观遗传上的改变（选择压力及自发突变影响），而如果产生的改变具有选择优势（selective advantage)，就可产生对原肿瘤细胞克隆更具竞争力的新肿瘤细胞克隆，此往往意味着肿瘤进一步的分化降低，瘤细胞进一步的侵袭性增强。
克隆进化导致肿瘤异质性更深一步的层次，新的恶性程度更高的瘤细胞克隆产生，此可能也是对化疗药物产生抗药性，肿瘤得以复发的机制，与细菌对抗生素产生耐药性有相似的机制。

作者: marrowstem 时间: 2010-4-28 20:12

虽然克隆进化与肿瘤干细胞理论表面上看上去不是相互排斥的，如可以假设认为肿瘤干细胞也可以克隆进化，但事实上肿瘤的异质性如用肿瘤干细胞理论来解释是行不通的（not hiearchically organized into epigenetically distinct tumorigenic and nontumorigenic populations)。" p8 c" T( _; [. I: J$ U$ a
克隆进化理论大体来说更具共性，可以几乎对任何肿瘤的发生、发展，恶化和复发进行诠释。而肿瘤干细胞理论在范围上有局限性，对血液系统肿瘤的发生有一定适合性，这也许是为什么肿瘤干细胞理论在白血病中被首先“证实”并得以大行其道的原因。

作者: marrowstem 时间: 2010-5-30 21:41

本帖最后由 marrowstem 于 2010-5-30 22:17 编辑 2 Z" b: m" y' f: Q
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那么一个肿瘤中的每个肿瘤细胞是不是都能导致一个肿瘤的形成，实验证明这种观点是错误的，多种多类的肿瘤细胞移植实验证明，一个肿瘤中往往只有极少一部分的瘤细胞具有致瘤性，即移植能成瘤，这部分瘤细胞所占比列小于万分之一以下，这部分细胞被称为tumorigenic细胞。4 x, _" |: t H+ U, S; t/ i5 c! {
另外，临床化疗的治疗现实也充分说明，单单杀死绝大多数的瘤细胞并不能消除肿瘤的复发和转移，而原因则很可能是tumorigenic细胞并没有被消灭。
所以治疗肿瘤，我们的目标应是tumorigenic细胞，他们才是导致肿瘤发生并维持肿瘤持续生长的驱动源细胞。

作者: chumingliang 时间: 2010-5-30 21:50

学习了。

作者: marrowstem 时间: 2010-5-30 21:58

而在目前的病理诊断中，病理医生往往依据肿瘤组织中的大部分病理学改变来判断一个肿瘤的分化程度或肿瘤细胞性质，如切片中有大于一半的瘤组织是中分化水平的，病理医生就会作出中分化肿瘤的诊断，而临床医生则依此来进行后续的化疗及放疗。
我认为这种诊断模式有其缺陷在里面，比如一个肿瘤，有90%的瘤组织是中分化水平的，而有10%的组织学改变是低分化的，我觉得诊断应该往低分化靠，因为这小部分的病理改变往往可能更代表了这个肿瘤的病变特点和病情发展程度，对于这种情况，个人认为一个比较妥贴的办法是在诊断时尽量描写分化程度低的瘤组织的百分比，以指导临床医生的后续治疗选择用药和判断预后。% A& i" e4 m, ~+ u
而如果是不同性质的肿瘤细胞同时存在一个肿瘤中，如乳腺癌中的浸润性导管癌合并小叶癌等状况，则应尽可能的说明合并癌细胞的情况，因为小叶癌和导管癌的化疗用药是完全不同的。错误的用药可导致治疗方向性的错误。

作者: marrowstem 时间: 2010-5-30 22:07

针对肿瘤的异质性，我认为更重要的一点是抓住肿瘤中的tumorigenic细胞做文章。虽然肿瘤在起始时是表现为单克隆起源的，但随着病情发展，原来的肿瘤细胞也可发生克隆进化（clone evolution ），即同一个肿瘤中也可存在不同性质的tumorigenic细胞，主要表现为肿瘤细胞的进一步恶化，针对这种情况，我们治疗的目标可能更应该抓住这些细胞，因为可能往往是这些tumorigenic细胞导致化疗最终失败和肿瘤远处转移形成事实的原因。

作者: marrowstem 时间: 2010-5-30 22:13

本帖最后由 marrowstem 于 2010-5-30 22:19 编辑 * g2 S1 |$ k" H ?9 \. ~$ f- t$ e

肿瘤异质性：how to diagnose and how to treat?! d& e5 i6 j+ n0 b% U0 ?1 g
可以说至少到目前为止，肿瘤异质性还是一门大学问，我们目前看到和利用的都可能只是一些表象，而表象的背后还有很多的“深机”等待我们去挖掘并引用到肿瘤治疗中去，从而真正造福人类。

作者: marrowstem 时间: 2010-10-14 19:56

创新就是发现异质性！异质性是新的，同时也是解决问题的关键所在！

作者: zhangttbb 时间: 2010-12-29 22:48

marrowstem 同志写得很好，有启发。但对“病理医生在诊断时尽量描写分化程度低的瘤组织的百分比，以指导临床医生的后续治疗选择用药和判断预后”这样的想法提一点自己的意见，这样准确的诊断对于个体是有意义的，更有利于临床医生把握诊治方向，但一是要有经验的肿瘤专科医生，因为对于个体化治疗的循证学依据太少了，只能在目前的较宽泛的条件下医生判断，二是这样的诊断不利于肿瘤专科发展，因为很难在复杂化的病理诊断同时兼顾可推广性，从而造成临床上执行标准的混乱。从2010年日本胃癌AJCC分期与国际TNM分期融合的事情可以看到，尽管基础研究支持肿瘤个体化治疗，临床也同意这个方向，但在到达这个目标之前，还有很长的路要走，现在肿瘤临床上的统一性标准还亟待完善，过早在临床上开展个体化诊治，造成的害处不可忽视。我是临床的，说多了别介意。

作者: zhoujianguo 时间: 2014-4-15 21:37

貌似是nature 里面的内容哈。前辈说将的tumorigenic细胞，我认为就像肿瘤干细胞增殖一样，一个细胞是TCS,一个是普通cell，这个普通cell维持肿瘤的骨架。而肿瘤的治疗关键就是这个 tcs.说错了希望前辈们指出哈

作者: marrowstem 时间: 2014-4-16 11:50

本帖最后由 marrowstem 于 2014-4-16 19:08 编辑 5 s% V1 I" T/ h: D

zhoujianguo 发表于 2014-4-15 21:37
, i0 C$ |- j8 O+ N4 g/ _3 \貌似是nature 里面的内容哈。前辈说将的tumorigenic细胞，我认为就像肿瘤干细胞增殖一样，一个细胞是TCS,一 ...

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您不妨帮我找找看，看我说的是Nature上哪篇paper里的内容，当然极个别单句参考是有一点的。
另外我说过不下N遍了，肿瘤干细胞这种称呼是不对的，而叫肿瘤启始细胞比较合适，至于为什么就实在不想说了，因为我说的有太多N次了。

作者: marrowstem 时间: 2014-7-20 18:37

本帖最后由 marrowstem 于 2014-7-20 18:40 编辑 , i" W$ J9 Z) J- U7 b2 e2 i
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[attach]62851[/attach]/ i- f6 W% T0 ^$ S, _
   近一年来，我们已经有了关于不同癌症类型长长的遗传突变列表，也拥有不断推陈出新的纳米靶向药物，还有诊断和癌症预后的新成像方法，也许能应用到临床的小分子干扰 RNA，和新型生物药物，以及更接近于人体疾病的小鼠模型。
   在过去一年里，癌症的异质性，或者说是癌症的可塑性研究取得了不少成果，这些发现表明，每个癌症患者实际上患上的都是独一无二的一种疾病，这种独特性可以延伸到单个肿瘤中多种肿瘤细胞克隆上去。这些研究结果也清晰的指出了肿瘤发生发展，以及对治疗作出应答的复杂性。因此了解这种癌症特性对于基础研究，以及将基础研究成果转化为临床治疗工具都意义非凡。
   为此，《Nature》杂志特以“Tumour heterogeneity”为题，详细介绍了癌症异质性研究领域的最新进展，并分别在四篇综述，一篇展望文章中，从异质性与可塑性，异质性对癌症发展的影响，以及临床上肿瘤微环境异质性对治疗产生的作用等多个方面进行了阐述。
   在主题文章中，Barbara Marte 博士写道，在过去几十年间，随着科学技术的进步，尤其是更多更为复杂精确的仪器的诞生，令我们对于癌症的这种特性愈来愈了解，也发现了更多的参与元素，如肿瘤微环境，炎症刺激，免疫反应，机械应力预等等。
   如果说所有的癌症，或者是每一个肿瘤细胞，都是独一无二的，那么这对于癌症诊断和预后来说也是需要考虑的重要因素，在每位患者的治疗和病情监控，临床治疗方案的设计等多方面，也需要考虑进这些影响因素。

肿瘤异质性的证明# [7 _& J& Q: P4 i( x# i- ?& o, j
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   来自Maria Sklodowska-Curie肿瘤中心的研究人员对26例患者的原发肿瘤进行3次组织芯活检，并对雌激素受体、孕激素受体和HER2受体突变进行遗传学检测评估。这些作为样本来源的患者既包括早期也有晚期癌症患者。结果显示，26例肿瘤样本中有7例(27%)患者的3次独立活检结果之间具有显著的异质性。4 |0 E2 n( O, ]3 f
   另外德州大学的研究人员也采集了51例乳腺癌患者的活检标本。结果显示，变异数值取决于所检测的基因，但总体上，使用3份活检标本较单次活检可显著减少变异性。2 u8 t9 W/ o1 p' p1 \: a( T
由此研究人员指出，内部肿瘤异质性是肿瘤遗传学测定结果不一致的原因之一，从原发肿瘤中采集多个活检样品并将其汇总分析，可能减少肿瘤内异质性的影响。

单细胞测序技术揭示癌症异质性 # c7 r, S  M; q

   来自美国德州大学MD安德森癌症中心的分子遗传学家Nicholas Navin与其合作者开发了一种单核测序（single-nucleus sequencing）技术，能用于绘制肿瘤图谱。研究人员利用这一技术追查了癌症的进化，追踪了癌症随时间和扩散越来越普遍时不同的细胞亚群。# |& O( o( N- R6 c' N
   当前的方法是整体分析肿瘤，由此报告来自细胞群的平均信号。其缺点在于它可能掩盖了最丰富的、也是最恶性的肿瘤细胞亚群。而新方法能随机抽取单个细胞遗传信息，“我们想在人类肿瘤中描绘出克隆的多样性，了解这一参数在评估侵袭、转移、存活和对化疗的反应中是否具有预测价值。利用单细胞测序我们能够在肿瘤中重建这些细胞系，并了解突变的年表。”! T* i4 D. X& ?. ^" b- |* S
      为了完成这种单细胞分析，这一实验室利用了一套系统，包括流式细胞分选单细胞或细胞核、激光捕获显微切割、全基因组扩增和新一代测序。其中用于分离单肿瘤细胞的是一种称为DEPArray的仪器，由意大利Silicon Biosystems公司开发。这种仪器可以从十万个细胞的化合物中分离，移动和成像一个癌细胞。
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microRNA存在肿瘤内异质性6 j9 w' u: c; ]0 ^! Z

   研究人员在单一肿瘤样本中发现乳腺癌相关miRNA的表达存在显著差异（被称为肿瘤内异质性）。他们提出使用miRNA进行诊断或预后需要对不同肿瘤部位和肿瘤相关淋巴结进行取样。6 [* ]4 o) H! n; r# q- s( `
研究人员收集了16位患者的132份肿瘤样本，这些患者患有原发性侵袭性乳腺癌，并接受了乳房肿瘤或乳房切除手术。研究人员分别从肿瘤中心、肿瘤外周和中间区域取样。如果发生癌转移，研究人员也对淋巴结进行了取样。随后他们分别对这些样品中的四个miRNA（miR-31, miR-335, miR-10b和miR-210）和四个对照基因（let-7a, miR-16, RNU48和RNU44）进行了检测分析。% O1 [0 I" T: f( l( c
      研究发现同一患者原发乳腺癌肿瘤和淋巴结转移性肿瘤中的miRNA表达存在巨大的差异。这一异质性的程度与不同肿瘤区域间的异质性相似。
原文检索：
Tumour heterogeneity! c' r* s  n/ x% B
(转自生物360)

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