干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站
标题:
科学家发现，高脂饮食会让白色脂肪的线粒体碎裂，降低脂肪细胞的能耗
[打印本页]
作者:
yinfuhua
时间:
2024-2-10 03:00
标题:
科学家发现，高脂饮食会让白色脂肪的线粒体碎裂，降低脂肪细胞的能耗
《自然·代谢》：高脂饮食会把线粒体干碎！科学家发现，高脂饮食会让白色脂肪的线粒体碎裂，降低脂肪细胞的能耗
# g9 I- N1 D% K( D) N* k0 C
来源：奇点糕 2024-02-09 10:49
6 w5 k0 ]0 ]; z
在健康脂肪细胞中，线粒体发挥着重要的代谢作用，它氧化能量物质以产生ATP和热量；正常的线粒体功能可以防止能量物质过度堆积和肥胖。
: Y& n. y3 ?8 G3 O( e
近日，由加州大学圣地亚哥分校内分泌学家Alan R. Saltiel领衔的研究团队，在著名期刊《自然·代谢》上发表了一项重要研究成果[1]，给出了一个出人意料的答案。
1 D( w: y" x6 q( M
他们基于模式小鼠发现，吃高脂饮食会导致白色脂肪细胞的线粒体碎裂，严重损害线粒体的代谢功能，进而促进能量存储在白色脂肪中无法消耗，最终导致肥胖的发生。
" H$ w/ V. a4 D3 G/ A, W7 c9 l
难怪长身上的肥肉那么难减，原来咱们在摄入热量炸弹的时候，白色脂肪细胞消耗能量的“工厂”线粒体就已经被“炸”得四分五裂了。
/ A _" q& N+ i5 |0 ~7 w
好消息是，在搞清楚背后分子机制之后，他们找到了抑制白色脂肪细胞线粒体碎裂的方法，或许可以帮助我们在大饱口腹之欲的同时，保护白色脂肪细胞的线粒体，促进能量代谢，预防肥胖发生。
6 o1 Z( Z3 u1 G% ^3 j
[attach]130365[/attach]
& {9 S9 t5 y! G, _$ \( K, P; |
论文首页截图
' I0 \& m; y7 j: b4 {
线粒体是人体代谢的重要“工厂”。
% F' }* t; h& C* c
在健康脂肪细胞中，线粒体发挥着重要的代谢作用，它氧化能量物质以产生ATP和热量；正常的线粒体功能可以防止能量物质过度堆积和肥胖。
0 z2 S4 u1 V- M7 v1 t1 x0 X7 P
然而，有大量研究表明，肥胖患者的线粒体功能会受损。不过，线粒体损伤的驱动因素是什么，以及它又是如何导致肥胖及其多种并发症，目前仍知之甚少。
+ N4 R4 v9 H* ^5 a% Q4 |/ {
为了搞清楚上述问题，Saltiel团队从对照组小鼠和高脂饮食小鼠体内分离出成熟脂肪细胞，并进行RNA测序（RNA-seq）。测序结果显示，在小鼠的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中，编码小GTP酶RalA的基因Rala表达上调，且RalA的水平也增加。不过，棕色脂肪组织（BAT）中的RalA水平没有变化。
* \& ]8 U; I \: k9 Y
随后，Saltiel团队构建了脂肪组织Rala基因特异性缺失的小鼠模型（RalaAKO），发现这种小鼠的iWAT和BAT中胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少（确实不怎么存能量了）。他们还发现，在吃普通食物（CD）的情况下，突变鼠和野生鼠的体重没啥差别；不过，换成高脂饮食之后，突变鼠的体重增加水平明显少于野生鼠。
* g/ }3 P# \. x- q4 J0 x$ |
[attach]130366[/attach]
! r1 H/ m% {# w. U q4 K
突变鼠（RalaAKO）对高脂饮食有一定的耐受性
/ I- s4 P1 \ Z: D# F- Y1 e7 I
为了排除棕色脂肪组织的影响，Saltiel团队还构建了棕色脂肪组织Rala基因特异性缺失的小鼠模型（RalaBKO）。不过他们没有发现棕色脂肪组织中Rala基因对高脂饮食结局的影响。这些结果说明，在白色脂肪组织（尤其是iWAT）中特异性敲除Rala可保护小鼠免受肥胖的影响。
4 V, Q6 Z0 L& Z: {. a" A
在后续的实验中，Saltiel团队探索了白色脂肪组织中RalA调控代谢健康的原因。他们发现，白色脂肪组织的Rala特异性缺失可系统调节脂质代谢，从而改善肥胖症的肝脏脂肪变性和损伤。
[img=415,403]blob:
http://www.stemcell8.cn/001b051c-b9db-46b4-b407-7e633179a2a8
[/img]
. _ H/ L# f) }) B, K
0 _; x: X) |) Y% X6 o
突变鼠的肝脏中脂质积累较少
3 K9 ]% Y: \$ `! b0 \2 j9 P$ U
究其原因，原来脂肪组织的Rala特异性缺失小鼠的能量消耗和线粒体氧化磷酸化水平增加了，具体来说是线粒体活性和脂肪酸氧化增强了。
# y: b. a( h+ O0 Z j) t
考虑到之前有研究发现，白色脂肪组织米色化会促进能量的消耗，并预防肥胖，因此Saltiel团队特地验证了Rala缺失的白色脂肪组织是不是米色化了。
1 r( \* h9 i2 a
结果是，并没有。
. ]' [7 V* \# C" k( N" R8 n& l
这说明，米色化或者棕色化并不是脂肪产热的必由之路。
0 W. K3 c, h* u0 n, W. k
接下来的问题是，RalA究竟是如何影响白色脂肪组织线粒体的。
3 T; m# p, l4 }0 v, a4 H6 |
电子显微镜成像结果显示，Rala基因正常的小鼠在摄入高脂食物后，会导致腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的线粒体变小、呈球形，这其实就是线粒体功能和形态受损的标志。而敲除Rala基因之后，无论是什么饮食，线粒体都处于功能更强的长杆状或长棒状。
7 A& P0 V* J1 |. o# n2 k
[attach]130367[/attach]
, ^! h, \* [& q8 H, @' w
电镜下的线粒体
" v# Q* H( m3 s1 A& T! o
从作用机制上讲，高脂饮食导致的RalA水平升高，会解除线粒体裂变蛋白Drp1的抑制性磷酸化，增强Drp1的活性，增加线粒体裂变，从而抑制脂肪细胞线粒体的氧化功能。
. Z0 t4 h! U0 Q/ {
[attach]130368[/attach]
! i5 M* `9 P) ]6 H5 K7 d
机制示意图
) C/ @" W2 i9 t, Z3 |' W1 g0 ~
总的来说，Saltiel团队的研究发现高脂饮食会导致白色脂肪组织中RalA水平升高，促进线粒体的碎裂，削弱线粒体的功能，进而影响能量代谢，促进肥胖发生。而敲除RalA可以通过保护线粒体的方式，消除高脂饮食的催肥作用。
. s7 c$ T% V- h- [$ U1 u: a8 K
值得注意的是，已经有研究团队找到了RalA的小分子抑制剂[2]。在不久的将来，或许会出现保护线粒体的药物，帮助肥胖症患者的代谢问题。
: a$ ]$ ]* s) f! M2 M+ N7 ?
参考文献：
/ u6 T; }% T% x" ]) q+ ?+ q K' |
[1].Xia W, Veeragandham P, Cao Y, et al. Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation. Nat Metab. Published online January 29, 2024. doi:10.1038/s42255-024-00978-0
4 v S3 I( V ]
[2].Yan C, Liu D, Li L, et al. Discovery and characterization of small molecules that target the GTPase Ral. Nature. 2014;515(7527):443-447. doi:10.1038/nature13713
1 b4 |0 I( B+ _/ L& g
+ H9 v1 m- K) R8 S' ~. Y! c
# S; N: }$ f$ k, A3 d5 L, P
欢迎光临 干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)
Powered by Discuz! X1.5