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标题: 斯坦福团队最新研究揭示，癌细胞分泌的促红细胞生成素可增强巨噬细胞免疫抑制性 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 4 天前 标题: 斯坦福团队最新研究揭示，癌细胞分泌的促红细胞生成素可增强巨噬细胞免疫抑制性

《科学》：不促红，改促癌？！斯坦福团队最新研究揭示，癌细胞分泌的促红细胞生成素可增强巨噬细胞免疫抑制性2 O9 y" U2 r7 z b7 {% z' v
来源：奇点糕 2025-04-27 10:23
对肝细胞癌（HCC）的研究显示，癌细胞可以分泌对人体有重要功能的促红细胞生成素（EPO），以此来专门增强肿瘤微环境内巨噬细胞的免疫抑制性，使CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答和肝癌免疫治疗吃瘪。
斯坦福大学团队在最新一期《科学》发表的研究成果表明：对肝细胞癌（HCC）的研究显示，癌细胞可以分泌对人体有重要功能的促红细胞生成素（EPO），以此来专门增强肿瘤微环境内巨噬细胞的免疫抑制性，使CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答和肝癌免疫治疗吃瘪，就说可气不可气？得对EPO及其受体EPOR信号精准干预才行啊[1]。
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一图总结论文核心内容6 B/ m0 r# R8 H( r& i
能揭示癌细胞分泌EPO促进免疫抑制，其实在研究者们看来算是“意外之喜”[2]，因为研究的出发点其实是分析HCC等免疫治疗收效不佳、肿瘤微环境偏冷或者说属于“非炎症型”（Non-inflamed）的实体瘤，为何不能有效激活人体内的适应性免疫应答：在敲除Trp53或Pten构建的典型“非炎症型”HCC模型小鼠中，小鼠都表现出EPO显著升高和脾脏肿大，且与贫血和肿瘤体积无关，这才让研究者们怀疑EPO与HCC较强的免疫抑制性有关。
在分析既往HCC患者数据库，确认EPO表达水平与患者不良预后及肿瘤内调节性T细胞、M0表型静息状态巨噬细胞（也为免疫调节性亚群）富集有关后，研究者们开始“揪住EPO不放”了：将癌细胞的Epo基因敲除，可使HCC模型小鼠体内EPO水平显著下降，即证实癌细胞是EPO的主要来源，且敲除后免疫应答显著增强，使肿瘤生长明显受限。* h( _' H7 |. u9 `
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EPO对HCC免疫抑制性微环境至关重要0 g0 n; J4 F" z
接下来，研究者们通过分析HCC小鼠肿瘤内EPO相应受体的EPOR分布情况，发现两个肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群，即单核来源巨噬细胞（CD11bhi）与Kupffer细胞（TIM-4+KCs）可能是响应EPO调控的主要免疫细胞亚群，它们的标志物表达提示了潜在的免疫调节功能，且人类HCC患者内的EPOR+巨噬细胞也符合该特征（如表达CD11b）。
进一步实验也显示，癌细胞分泌EPO和上述巨噬细胞表达EPOR，都对非炎症型HCC的发生发展缺一不可，即使是在肿瘤成形后，压低EPOR表达也会使肿瘤重新发生炎症，被免疫监视“盯上”。而不出所料，敲除巨噬细胞中的EPOR就可有效激活CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，并正向影响调节性T细胞的极化状态，还能与PD-1抑制剂治疗协同增效。) [' n1 B; }' j8 u
EPO/EPOR信号对巨噬细胞的调控，则是通过影响巨噬细胞内关键转录因子NRF2的核转位实现的，而NRF2调控的下游途径是血红素耗竭和抗氧化作用，其中的血红素耗竭就会使巨噬细胞转变为抗炎性表型[3]，不再生成促炎性细胞因子，HCC肿瘤微环境就由此走向了不利于免疫应答的“非炎症型”。要逆转EPO/EPOR信号的影响，理想干预策略就是精准对巨噬细胞递送药物实现阻断，研究者们在实验中使用的小干扰RNA（siRNA）就不错。
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NRF2激活及其调控的血红素耗竭，是导致免疫抑制的关键环节。* u! V! u1 t. \- Q
参考文献：
[1]Chiu D K-C, Zhang X, Cheng B Y-L, et al. Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity [J]. Science, 388(6745): eadr3026.3 m$ K* Q+ W+ ^/ K
[2]https://www.science.org/content/article/notorious-performance-enhancing-hormone-helps-tumors-hide-immune-system% l9 v j T) t9 A9 t( ?
[3]Soares M P, Hamza I. Macrophages and iron metabolism[J]. Immunity, 2016, 44(3): 492-504.

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