干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站

标题: Nature：联合使用LSD1 抑制剂和GSK3，抑制剂有望治疗急性髓性白血病 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 昨天 22:26 标题: Nature：联合使用LSD1 抑制剂和GSK3，抑制剂有望治疗急性髓性白血病

Nature：联合使用LSD1 抑制剂和GSK3，抑制剂有望治疗急性髓性白血病1 R2 ~& z* [) }5 n0 A  J7 E7 L
1.       急性髓性白血病% U* A) d9 c+ s# F
2.       白血病干细胞
3.       LSD1
来源：生物谷原创 2025-04-30 13:50" y& f" \2 _$ V6 h1 r, f$ z
研究团队发现了一种潜在治疗AML的新型联合疗法。在临床前研究中，这种新型联合疗法通过两种机制上截然不同的方式破坏分化障碍，从而治疗某些AML亚型。
急性髓性白血病（AML）是侵袭性血癌，确诊后的中位生存期只有8.5个月。虽然AML是一种遗传上的异质性疾病，但其所有亚型都有一个共同的特征：骨髓中的髓系祖细胞分化受损。这种分化障碍导致这些细胞的未成熟前体在骨髓和血液中堆积，最终损害了补充血细胞的正常造血过程和其他基本生物功能。
事实上，AML的一种亚型——急性早幼粒细胞白血病（APL），已经可以通过使用一对药物（全反式维甲酸和三氧化二砷）来治疗，这对药物可以推进 APL 细胞进入分化过程。这种组合疗法治愈了约 95% 的 APL 病例，但仍迫切需要找到治疗其他AML患者的类似策略。& N5 n- s1 \% t" Q
[attach]140033[/attach]; E- P! ?7 j6 i) f) G' U2 a2 h
在一项新的研究中，由牛津大学路德维希癌症研究所的Yang Shi和Amir Hossein以及哈佛医学院、宾夕法尼亚大学及赫尔辛基大学的同事们共同领导的一个研究团队发现了一种潜在治疗AML的新型联合疗法。在临床前研究中，这种新型联合疗法通过两种机制上截然不同的方式破坏分化障碍，从而治疗某些AML亚型。相关研究结果发表在Nature杂志上。& ^; G! e/ c! B8 a; ^
Shi 说，“我们发现的这种药物组合是通过激活驱动细胞分化的基因，同时抑制促进细胞增殖和癌症生长的基因来发挥作用的。”
一种规避分化受阻的方法是靶向白血病干细胞中驱动这种受阻的功能失调基因表达程序。这类变化是由化学修饰DNA及其组蛋白包装以调节基因表达的酶的异常活性诱发的。这样的一种“表观遗传”酶LSD1在AML细胞中高水平表达，已知有助于维持白血病干细胞。
Hosseini说，“虽然LSD1抑制剂已被开发出来，并证明可诱导AML干细胞分化，但由于单独使用时的毒性，它们在临床研究中取得的成功有限。为了限制这种毒性，我们想尝试找出能与LSD1抑制剂协同作用的其他药物，以克服分化停滞并抑制癌细胞增殖。”2 }# l- c' a  a- N- P7 d
研究人员利用小鼠白血病细胞，对多种分子进行了筛选，最终确定了一种GSK3α/β酶抑制剂。这种 GSK3 抑制剂已作为抗癌药物在临床试验中进行评估，患者的耐受性很好。当与低剂量的 LSD1 抑制剂联合使用时，GSK3 抑制剂能诱导多种AML亚型的实验室细胞培养物分化，并抑制细胞增殖。$ ^' J2 x4 ~/ ^9 a$ K9 g$ i
[attach]140034[/attach]9 Y& y( b+ ^( c& i# \
GSK-LSD1和LY2090314联合使用可通过诱导分化抑制AML细胞系增殖并损害克隆活性
随后，Hosseini、Shi 及其同事们证实，这种组合疗法能诱导白血病细胞分化，抑制其增殖，并延长接种了人类AML细胞的小鼠的存活时间。此外，他们的实验表明，这种药物组合选择性地靶向白血病细胞，而不是健康的造血细胞，从而降低了患者出现毒副作用的风险。5 O$ j- C1 k- {  B. Q" {
Hosseini说，“我们还欣慰地发现，这种联合疗法在白血病细胞中诱导的基因表达特征与在寿命相对较长的AML患者的癌细胞中观察到的基因表达特征相关联。”5 ?. J; ^# l& a; R1 W
研究人员描述了这种联合疗法重编程基因表达程序以抑制白血病细胞的干细胞样特征并促进分化的分子机制，这可能对其他由WNT信号通路过度激活驱动的癌症具有重要的治疗意义。
Shi说，“我们的研究结果提供了令人信服的证据，支持在AML患者中测试这种联合疗法，特别是因为这两种抑制剂不仅可以获得，而且已经开发出供人类使用，目前正在临床试验中进行评估。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Amir Hosseini et al, Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08915-1.5 a  E4 }1 K7 ]( ^

欢迎光临干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)