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标题: CAR 疗法跨界破局阿尔茨海默病！单次注射 CAR-星形胶质细胞，精准清除淀粉样蛋白斑块 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 3 天前 标题: CAR 疗法跨界破局阿尔茨海默病！单次注射 CAR-星形胶质细胞，精准清除淀粉样蛋白斑块

Science：CAR 疗法跨界破局阿尔茨海默病！单次注射 CAR-星形胶质细胞，精准清除淀粉样蛋白斑块
来源：生物谷原创 2026-03-16 11:305 E5 N% P" p1 ]4 v9 N, ]) }" `& X
这项研究首次证实，改造星形胶质细胞可成为神经退行性疾病的有效治疗策略，其创新之处不仅在于 “单次注射长效起效” 的临床优势，更在于突破了传统疗法依赖单一细胞类型的局限。
现有获批的阿尔茨海默病（AD）单克隆抗体疗法，虽能通过减少大脑 β- 淀粉样蛋白（Aβ）积累延长患者独立生活时间，但需高剂量、频繁输注，且存在淀粉样蛋白相关影像学异常等副作用，依赖 Fc 受体 γ 亚基（FcRγ）信号的局限也限制了疗效。
如今，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队在《Science》发表突破性成果，设计出一种全新的细胞免疫疗法——CAR-星形胶质细胞（CAR-A），仅需单次注射，既能在小鼠斑块形成前阻止 Aβ 积累，又能将已形成的斑块减少 50%，为 AD 治疗开辟了无创、长效的新方向。
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与癌症 CAR-T 疗法改造 T 细胞不同，CAR-A 疗法的核心是将大脑中最丰富的星形胶质细胞，通过基因工程改造为精准靶向 Aβ 的 “超级清洁工”。星形胶质细胞原本就承担着维持大脑微环境稳定的职责，研究团队通过无致病性的腺相关病毒（AAV-PHP.eB），将融合了抗 Aβ 单链可变片段（scFv）与吞噬受体胞内域的嵌合抗原受体（CAR）基因，特异性递送到小鼠星形胶质细胞中。这种 CAR 完全不依赖 FcRγ 信号，避免了传统抗体疗法的信号局限，其设计极具巧思：研究团队筛选出四种有效构造，最终聚焦两种——Cre-Megf10（将克瑞珠单抗 scFv 与 MEGF10 吞噬域融合）和 Adu-Dectin1（将阿杜卡单抗 scFv 与 Dectin1 吞噬域融合），前者可识别可溶性 Aβ 单体与寡聚体，后者更偏好 Aβ 寡聚体，能覆盖不同阶段的 Aβ 病理。
在经典的 5xFAD AD 小鼠模型中，CAR-A 疗法展现出显著的预防与治疗双重效果。对 2.5 月龄（斑块形成前）的年轻小鼠单次静脉注射后，2.5 个月内成功阻断了 Aβ 斑块形成，且减轻了斑块相关的神经突变性营养不良，同时保护了突触完整性。对 6 月龄（斑块已大量形成）的老年小鼠治疗后，3 个月内大脑皮层和海马体的 Aβ 斑块总面积减少约 50%，不溶性 Aβ42 水平显著下降，神经突损伤也明显减轻。
更关键的是，CAR-A 的疗效具有持久性，AAV 载体介导的 CAR 基因在星形胶质细胞中稳定表达至少 3 个月，且星形胶质细胞会主动聚集在 Aβ 斑块周围发挥清除作用，无需重复给药。
CAR-A 的高效性还源于星形胶质细胞与微胶质细胞的协同作用。单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）显示，两种 CAR 均能诱导星形胶质细胞分化为疾病相关星形胶质细胞（DAAs），这类细胞高表达吞噬相关基因，强化 Aβ 清除能力；同时还能重塑微胶质细胞状态，使其从耗竭的疾病相关微胶质细胞（DAM）转变为 CSF1Rhigh/CD68high 表型——既保留吞噬功能（CD68high），又维持稳态特征（CSF1Rhigh），减少炎症与神经损伤。
两种 CAR 还呈现出独特的调控差异：Cre-Megf10 会额外诱导 MyoC+星形胶质细胞（参与脂质代谢与突触保护），而 Adu-Dectin1 能激活 MHC-II + 微胶质细胞，增强抗原呈递能力，为后续联合治疗提供了优化空间。! B; ^' W, m1 b+ a0 ~2 J* G+ b
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值得注意的是，CAR-A 疗法具有高度特异性。体外实验证实，改造后的星形胶质细胞仅靶向吞噬 Aβ 寡聚体和纤维，不会误吞 tau 蛋白、α-突触核蛋白等其他脑内蛋白，避免了脱靶损伤。
但研究也存在一定局限：尽管病理改善显著，小鼠的认知行为学改善并不明显，可能与 AAV 载体本身对运动功能的轻微影响，或 CAR 过度激活导致的突触修剪有关。未来需进一步优化 CAR 的信号域设计，平衡吞噬效率与神经元保护，同时探索更安全的递送载体（如优化型 AAV 或脂质纳米颗粒）。
这项研究首次证实，改造星形胶质细胞可成为神经退行性疾病的有效治疗策略，其创新之处不仅在于 “单次注射长效起效” 的临床优势，更在于突破了传统疗法依赖单一细胞类型的局限，通过胶质细胞间的协同作用放大疗效。研究团队已为 CAR-A 构造申请专利，未来有望通过调整 scFv 序列，将其拓展至 tau 蛋白清除、脑肿瘤靶向治疗等领域。随着优化工作的推进，CAR-A 疗法有望成为 AD 临床护理的重要补充，为患者提供更便捷、安全的治疗选择，也为神经退行性疾病的细胞免疫治疗奠定了基础。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Yun Chen et al, Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ads3972.

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