干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站

标题: Cancer Res：北京大学陈善稳/王鹏远发现让CAR-T告别"疲态" [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 4 天前 标题: Cancer Res：北京大学陈善稳/王鹏远发现让CAR-T告别"疲态"

Cancer Res：北京大学陈善稳/王鹏远发现让CAR-T告别"疲态"：少吃一点胱氨酸，T细胞重获战斗力
来源：iNature 2026-09-12 13:07+ Z* u0 i9 a- {( f7 _
该研究探究了CD8⁺ T细胞耗竭的代谢调控因子，发现胱氨酸会促进CD8⁺ T细胞的耗竭。
尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤中已显示出显著疗效，但其在实体瘤中的应用仍面临挑战。CAR T细胞在实体瘤中疗效的一个主要限制是CD8⁺ T细胞的功能耗竭。9 [# p# m, R0 m
2026年8月24日，北京大学陈善稳和王鹏远共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Cystine Restriction Alleviates T-cell Exhaustion and Enhances CAR T-cell Potency”的研究论文。该研究探究了CD8⁺ T细胞耗竭的代谢调控因子，发现胱氨酸会促进CD8⁺ T细胞的耗竭。对体外耗竭模型的RNA测序（RNA-seq）分析显示，SLC7A11在耗竭的CD8⁺ T细胞中显著上调。
随后，作者制备了一种特异性靶向SLC7A11的单克隆抗体，并对其结合亲和力进行了严格验证。单细胞RNA测序和功能研究表明，抑制SLC7A11可促进CD8⁺干细胞样记忆T细胞的扩增，并缓解T细胞耗竭。在体内，抗SLC7A11抗体的治疗增强了CAR T细胞的抗肿瘤疗效。机制上，SLC7A11抑制减少了胱氨酸摄取，从而激活了GCN2–eIF2α–SLC1A5信号轴。SLC1A5的上调增加了谷氨酰胺摄取，以刺激氧化磷酸化并支持线粒体适应性。总之，这些发现表明，胱氨酸限制可缓解CD8⁺ T细胞耗竭并增强CAR T细胞疗法的疗效。5 M! M; c. y2 X, t1 \
[attach]150939[/attach]/ V( H9 ?. C( d+ R0 _- `6 b$ P
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在血液系统恶性肿瘤中取得显著成功，但在实体瘤中仍面临重大挑战。肿瘤微环境（TME）内的代谢应激因素（如氨基酸剥夺）可损害CAR-T细胞的功能。干细胞样记忆T细胞（TSCM）以其长期持久性、强大的增殖能力和有效的抗肿瘤活性为特征。这些特性增强了CAR-T细胞的持久性和治疗疗效，特别是在实体瘤治疗中。
代谢重编程在T细胞的分化和激活中发挥关键作用；因此，靶向T细胞代谢已成为增强抗肿瘤免疫的有前景策略。先前一项研究表明，效应T细胞的短暂营养限制可作为一种有效的代谢预条件方法，显著增强其在过继性细胞治疗中的细胞毒能力和持久性。Geltink等人证明，体外激活的CD8⁺效应T细胞的短暂葡萄糖限制减少了短期增殖和糖酵解通量，同时诱导了深刻的代谢重编程。Elizabeth等人发现，靶向脂质代谢以增强CD8⁺ T细胞功能代表了一个潜在的治疗方向。例如，乙酰辅酶A羧化酶被发现阻碍肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞对脂质的利用。
[attach]150940[/attach]
图1.SLC7A11抑制诱导的CD8⁺CAR-T细胞分化改变（摘自Cancer Research ）
胱氨酸是谷胱甘肽合成的关键底物，在调节氧化应激反应和免疫细胞代谢中发挥重要作用。由于SLC7A11的高表达，肿瘤细胞在胱氨酸摄取方面竞争过T细胞，从而导致T细胞耗竭和功能损害。然而，先前研究的证据表明，胱氨酸限制促进T细胞代谢重编程，增强线粒体功能，并增强氧化磷酸化（OXPHOS）。本研究表明，胱氨酸限制减弱CD8⁺ T细胞中耗竭标志物的表达，并保持其干细胞样特征，从而增强其抗肿瘤活性。因此，限制胱氨酸可用性可能代表一种提高T细胞疗法抗肿瘤疗效的有前景策略。
GCN2是一种关键的氨基酸感应激酶，在必需氨基酸剥夺时被激活。激活后，GCN2通过磷酸化真核翻译起始因子2α（eIF2α）来调控RNA翻译。该磷酸化事件还选择性促进应激适应基因（包括ATF4）的翻译。作为关键转录因子，ATF4通过调控下游基因的表达来协调细胞应激反应，使细胞能够适应代谢应激并维持功能稳态。例如，ATF4促进谷氨酰胺转运体SLC1A5等基因的表达，从而增强谷氨酰胺摄取以支持细胞增殖和存活的生物合成需求。0 s/ V& `0 O4 W( D( m3 Q
GCN2-eIF2α-SLC1A5轴在调控细胞应激反应和氨基酸代谢中发挥关键作用。ATF4及其上游调控因子GCN2均是代谢重编程和功能稳态的关键介质。近期一项里程碑式研究揭示，含硫氨基酸限制作为一种促血管生成刺激，通过GCN2/ATF4介导的氨基酸反应通路驱动培养内皮细胞中VEGF的表达。一项研究揭示，氨基酸饥饿在CD4⁺ T细胞中上调ATF4，且ATF4的缺失损害氧化还原稳态、增殖能力、分化和细胞因子分泌，共同证明ATF4通过代谢重编程对CD4⁺ T细胞介导的免疫至关重要。因此，阐明GCN2-eIF2α-SLC1A5轴对CAR-T细胞代谢谱和功能能力的影响具有重要的生物学和临床意义。
本研究探讨胱氨酸限制如何通过GCN2-eIF2α-SLC1A5轴调控CD8⁺ CAR-T细胞功能，并通过上调OXPHOS增强其抗肿瘤疗效。这些发现为通过靶向胱氨酸摄取和相关的代谢通路来优化CAR-T细胞代谢适应性，从而改善CAR-T细胞治疗疗效提供了基础。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4375

欢迎光临干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)