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标题: 肠癌缺能反喂脂，南方医科大学王爽/丁彦青发现肿瘤相关中性粒细胞训成免疫刹车 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 2026-10-12 23:34 标题: 肠癌缺能反喂脂，南方医科大学王爽/丁彦青发现肿瘤相关中性粒细胞训成免疫刹车

Adv Sci：肠癌缺能反喂脂，南方医科大学王爽/丁彦青发现肿瘤相关中性粒细胞训成免疫刹车
1.       结直肠癌（CRC）( q- E, J. n0 f0 R* w5 ~0 a6 K
2.       脂质代谢重编程现* I, g, w) o( U& k
3.       脂肪酸氧化（FAO）紊乱
来源：iNature 2026-10-12 10:506 s) F4 k2 N0 F7 z
本研究揭示了一种全新的、由脂质调控的CRC与中性粒细胞代谢共生模式，提示ZDHHC18-ARG1棕榈酰化信号轴可作为CRC干预极具潜力的治疗靶点。
脂质代谢重编程现已被公认为肿瘤微环境（TME）重塑的核心驱动因素，但脂肪酸氧化（FAO）紊乱如何在结直肠癌（CRC）进展过程中介导肿瘤免疫逃逸，目前尚不明确。
2026年10月4日，南方医科大学王爽、丁彦青共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Epithelial SLC25A20 Deficiency Drives Immunosuppressive Neutrophil Remodeling via ARG1 Palmitoylation to Promote Colorectal Cancer的研究论文。
本研究发现线粒体肉碱-脂酰肉碱转位酶溶质载体家族25成员20（SLC25A20）是FAO过程不可或缺的转运通道，其可通过调控中性粒细胞表型重塑，成为CRC进展的关键调控分子。2 l- G6 Y1 @: H, x1 E
机制层面，CRC细胞内SLC25A20缺失会抑制线粒体长链脂肪酸（LCFA）摄取与FAO过程，进而导致LCFA大量释放至TME。这种高脂质微环境不仅大量招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs），还会从细胞固有层面诱导其分化为免疫抑制表型。
具体而言，肿瘤细胞分泌的LCFA可通过ZDHHC18介导的棕榈酰化修饰，稳定TANs内精氨酸酶1（ARG1）蛋白。该独特翻译后修饰（PTM）是TANs抑制CD8⁺T细胞、最终实现肿瘤免疫逃逸的必要条件。在TANs中通过基因干预或药物阻断该棕榈酰化信号轴，能够重新激活机体抗肿瘤免疫，并逆转SLC25A20缺失带来的促肿瘤效应。' @' N+ P) H; I2 ~% v6 |6 B: W: R
综上，本研究揭示了一种全新的、由脂质调控的CRC与中性粒细胞代谢共生模式，提示ZDHHC18-ARG1棕榈酰化信号轴可作为CRC干预极具潜力的治疗靶点。
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结直肠癌（CRC）是全球第三大高发恶性肿瘤，同时也是第二大致癌死亡病因。尽管手术、化疗、靶向药物以及免疫检查点抑制剂等治疗手段已取得长足进步，但CRC患者死亡率依旧居高不下，主要诱因是肿瘤远处转移与疾病复发。因此亟需深入阐明驱动肿瘤恶性进展的分子机制，并开发针对CRC的新型治疗方案。
越来越多证据表明，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞对肿瘤进展及患者临床预后发挥关键调控作用。在各类免疫细胞中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）已被证实是肿瘤发展进程中的核心调控细胞。
近期基于人CRC样本的高分辨率细胞图谱研究建立了更为精细的分类体系，划分出4种截然不同的TAN亚群：过渡前体TAN（TAN1）、具备抗原呈递功能的抗肿瘤型TAN（TAN2/TAN3）以及促肿瘤表型TAN（TAN4），各亚群均拥有独特分子特征与空间分布模式。$ w, {& T) m; H& A& |
中性粒细胞大量浸润是CRC的典型特征，且往往对应肿瘤晚期与不良预后。因此，解析TANs与CRC细胞之间复杂的相互作用，对挖掘新型治疗靶点至关重要。但目前调控CRC中TANs功能的确切分子机制尚未被完整阐明。
代谢重编程是恶性肿瘤的标志性特征，肿瘤细胞具备代谢可塑性，能够在恶劣的TME环境中存活、增殖。脂质代谢在肿瘤全程进展过程中普遍上调，其作用不仅局限于供给能量，还可激活致癌信号通路、介导表观遗传调控、重塑免疫细胞功能，进而构建免疫抑制微环境，助力肿瘤增殖与转移。
脂肪酸β-氧化（FAO）是发生于线粒体的多步分解代谢过程，可分解长链脂肪酸（LCFAs），生成乙酰辅酶A、ATP以及胞质NADPH。肉碱-脂酰肉碱穿梭系统是FAO的核心调控枢纽：脂肪酸经肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）催化转化为脂酰肉碱；随后由SLC25A20将脂酰肉碱转运至线粒体基质；最后由CPT2催化重新生成脂酰辅酶A。
尽管FAO增强是绝大多数肿瘤的共性特征，但不同肿瘤会产生特异性代谢适应，重塑自身独特脂质组。然而FAO在各类肿瘤中的具体功能，尤其是FAO通路紊乱如何推动CRC进展，目前尚不明确。6 Z, z0 x5 m9 W! Y& A
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图形摘要（摘自Advanced Science ）% u1 ^, _, p$ a, Z/ ^
本研究发现FAO过程不可或缺的转运蛋白SLC25A20是关键预后调控分子，该分子在CRC组织与肿瘤细胞中均显著低表达。肿瘤细胞内SLC25A20缺失会诱发中性粒细胞介导的免疫抑制应答，进而促进CRC进展。
本研究证实SLC25A20敲低会损伤线粒体LCFAs转运功能，抑制FAO活性，进而导致大量富含棕榈酸的LCFAs释放至胞外并蓄积于TME。TANs摄取这类棕榈酸后，会激活锌指DHHC型棕榈酰转移酶18（ZDHHC18）介导的ARG1棕榈酰化修饰。- b) i* \/ c  y8 P9 {6 i4 F2 X  U  C
该修饰可提升ARG1蛋白稳定性，最终形成免疫抑制型TME，加速CRC进展。此外，抑制TANs内ARG1棕榈酰化，或阻断肿瘤细胞生成LCFAs，均可有效抑制CRC生长。
综上，本研究揭示了一条全新的SLC25A20依赖调控通路：CRC细胞脂质代谢重编程诱导免疫抑制型TANs极化，该通路可为CRC临床治疗提供潜在可靶向弱点。$ _3 ?0 v6 K) `
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78114

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