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标题: 西湖大学林文斌团队通过切断肿瘤“谷氨酰胺粮草”，放疗把癌细胞烧成免疫火种 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 4 天前 标题: 西湖大学林文斌团队通过切断肿瘤“谷氨酰胺粮草”，放疗把癌细胞烧成免疫火种

Sci Adv：西湖大学林文斌团队通过切断肿瘤“谷氨酰胺粮草”，放疗把癌细胞烧成免疫火种
1.       异常谷氨酰胺代谢
2.       癌症放疗（RT）) J' l9 x; W1 e, A! C8 u
3.       金属有机框架（MOFs）
来源：iNature 2026-11-12 15:51
这些发现建立了一种基于MOF的放射代谢策略，其增强RT疗效同时促进持久全身性抗肿瘤免疫。  z. r) G1 w- I2 O; O! K# z. f
异常谷氨酰胺代谢通过促进DNA修复、增加氧耗以及施加损害细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）活力和功能的代谢应激，削弱癌症放疗（RT）的疗效。1 ?- h- ^. k8 h0 \9 B2 w8 [& k
2026年10月30日，西湖大学林文斌独立通讯在Science Advances 在线发表题为Mitochondrial metabolic reprogramming by a glutamine antagonist radioenhancer conjugate drives pyroptosis and antitumor immunity的研究论文。1 e# ?4 L# V6 X; K" A
该研究报告一种富线粒体、代谢调节的单层金属有机框架（MOF）纳米平台Hf-Ir/DON，其通过将谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）整合到放射增敏性铪-铱（Hf-Ir）MOF中以抑制谷氨酰胺分解而构建。这一设计显著使肿瘤细胞对RT敏感，并在X射线照射后实现线粒体靶向RT-放射动力治疗，伴随大幅增强的活性氧积累。
由此产生的氧化应激诱导广泛DNA损伤、线粒体功能障碍和免疫原性肿瘤细胞焦亡。同时，Hf-Ir/DON减轻活化T细胞的代谢约束，保持CTL活力同时维持效应和记忆功能。在小鼠结肠癌模型中，低剂量RT联合Hf-Ir/DON实现>95%肿瘤生长抑制。进一步与抗PD-L1治疗联合诱导双侧三阴性乳腺肿瘤消退并预防肺转移。这些结果确立了一种放射代谢MOF纳米平台，其增强RT同时促进持久抗肿瘤免疫。4 t  A* _9 `' D) _5 ~8 r1 f9 ^+ h3 _
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放疗（RT）广泛用于癌症治疗，并日益被探索作为重塑肿瘤免疫微环境和改善免疫治疗反应性的策略。然而，传统RT主要依赖直接DNA损伤，通常缺乏足够的免疫原性以引发强效全身性抗肿瘤免疫。最近，由高Z元素和光敏有机配体组成的金属有机框架（MOFs）已成为有前景的放射增敏剂，能够介导RT–放射动力治疗（RDT）。
通过增强X射线能量沉积和促进多种活性氧（ROS）的产生，包括羟基自由基（·OH）、单线态氧（1O2）和超氧化物，MOF介导的RT-RDT在肿瘤中诱导显著的氧化应激和免疫原性细胞死亡（ICD）。这一过程导致损伤相关分子模式释放、增强的抗原呈递以及随后的树突状细胞（DC）成熟和T细胞启动。因此，MOF赋能的RT-RDT通过同时增强肿瘤细胞毒性和将局部照射转化为全身免疫激活过程，为RT与免疫治疗联合提供了强有力的生物学依据。
尽管有这些进展，RT-免疫治疗联合的临床反应仍然高度异质，很大程度上由于肿瘤内在的生理和代谢状态。异常肿瘤代谢已成为放射抗性的主要决定因素和有效抗肿瘤免疫的未被充分认识的屏障。在这些代谢改变中，谷氨酰胺（Gln）代谢失调尤为突出。
增强的Gln利用加剧线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）相关的氧耗，加剧肿瘤缺氧，并通过增加氧化还原缓冲分子如谷胱甘肽（GSH）和还原型NADP+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）（NADPH）的产生来限制照射期间ROS积累。同时，Gln代谢为核苷酸和氨基酸生物合成提供关键中间体，促进DNA修复并进一步强化肿瘤放射抗性。4 C1 S$ \. r9 G0 @& p" ~$ }
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图1.示意图显示，Hf-Ir/DON（+）重塑肿瘤免疫代谢，促进受控免疫启动，同时保持功能性CD8+ T细胞反应（摘自Science Advances）' b, L. M2 N, }- K5 U# b
除肿瘤细胞外，过度Gln代谢还破坏免疫细胞中的线粒体稳态。其代谢副产物特别是氨，在免疫激活期间损害细胞毒性T淋巴细胞（CTL）存活和效应功能，削弱效应向记忆分化，并最终限制抗肿瘤免疫反应的持久性。因此，仅增加辐射能量沉积可能无法产生持久免疫，除非同时解决限制ROS放大和免疫维持的代谢约束。
在此，作者报告一种线粒体靶向单层MOF放射增敏纳米平台Hf-Ir/DON，设计用于整合RT-RDT放大与代谢重编程。该系统通过用Gln拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）功能化放射增敏性Hf-Ir MOF构建，实现对异常线粒体代谢的靶向调节。' R) B0 O9 F, L+ _
在X射线照射后，Hf-Ir/DON显著放大细胞内ROS产生、增强DNA损伤并破坏线粒体稳态，最终诱导免疫原性肿瘤细胞焦亡。RT-RDT和代谢效应的联合促进高效肿瘤抗原释放和呈递，导致强效CTL激活。抑制Gln代谢减轻免疫激活期间氨介导的代谢毒性，从而保持CTL活力并支持记忆T细胞形成，使持久适应性抗肿瘤免疫成为可能。
在小鼠结直肠癌模型中，Hf-Ir/DON联合低剂量RT实现>95%肿瘤生长抑制。此外，与抗PD-L1（αPD-L1）免疫检查点阻断（ICB）整合在双侧三阴性乳腺癌模型中显著抑制原发和远处肿瘤生长，并几乎消除肺转移。总之，这些发现建立了一种基于MOF的放射代谢策略，其增强RT疗效同时促进持久全身性抗肿瘤免疫。/ d/ U- u- I9 w4 T" Z
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeh5903

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