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3.克服肿瘤耐药性的研究) W+ N9 k( o1 I" }' c' M
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目前肿瘤治疗的难题之一就是肿瘤复发，不能完全根除。抗肿瘤药物一般只能作用于处在细胞周期中的肿瘤细胞，CSCs多在静止期常常不受影响，是疾病复发的根源，加上CSCs具有耐药特性，更难彻底将它清除。CSCs表达ABC转运蛋白对化疗药物产生耐药，这一特性为抗肿瘤治疗提供了新的靶点。从耐药的角度探寻杀伤CSCs的治疗策略，是一个具有深远意义和大有前景的工作，可能为肿瘤的根除带来一线希望。对这方面的研究已经有初步尝试。在研究肿瘤耐药机制的同时，科学家们也同时在研究如何克服肿瘤耐药的问题，并提出了一些解决策略。大多数尝试集中在针对ABC转运蛋白家族，研制ABC 转运蛋白抑制剂。第一代的 ABC 转运蛋白抑制剂包括ABCB1抑制剂，如维拉帕米、环孢菌素A。这些药物在临床上常常联合应用，治疗多种肿瘤，治疗的特异性不强［15］，效果不理想且常常产生较大细胞毒性作用。第二、三代抑制剂如 PSC833、VX710、GF120918、LY335979，因化疗药物和ABCB1抑制剂间的药物代谢相互作用而使临床应用受到限制，其失败的原因可能还包括药物未能抑制其它ABC转运蛋白，如ABCC1和ABCG2。虽然这些 ABC 转运蛋白抑制剂的临床疗效还不满意，但相关研究证实人类有些肿瘤有ABCB1活性，ABCB1可以被 ABC 转运蛋白抑制剂抑制［16］。; q- _, i' F5 D& Z5 e
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ABC 转运蛋白抑制剂临床疗效并没有人们想象的那样满意，可能的原因有三个：一是人们是通过肿瘤缩小程度来衡量疗效的，但是如果干细胞是产生耐药的主要媒介，那么ABC抑制剂对肿瘤的影响就不会立竿见影，它影响的是复发频率或复发时间。因此，单独使用细胞毒性药物或ABC抑制剂都不能有效地杀伤CSCs，两者如果联合应用将更有效。另一个原因是临床运用的ABC抑制剂可能没有找对正确的转运蛋白作为靶点，导致效果不佳。如许多实验表明干细胞过表达ABCG2，而不是ABCB1，这样临床使用较多的ABCB1抑制剂效果就受限［17］。要证实第二种原因是否正确，需要研发ABCG2抑制剂，FTC(fumitremorgin C)是一种天然的ABCG2抑制剂，但是它有细胞毒性，临床应用受限。现在已经化学合成了多种 FTC 衍生物，具有特异性高、细胞毒性小的特点［18，19］。第三个原因是MDR 转运蛋白本身种类繁多，其活性相互之间有一定的重叠性，单一的针对一种转运蛋白的抑制剂不能完全阻止耐药的产生［20］。虽然ABC抑制剂在抑制CSCs治疗中很有前景，但在临床应用中还必需解决一个棘手的问题，即它只对 CSCs 有特异杀伤作用而对正常干细胞没有毒性。0 G; M6 y8 K1 ?3 u
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0 c x/ [' r/ P* d* W: Q 肿瘤干细胞学说的提出是人类揭露肿瘤本质的一大进步，为研究肿瘤发病机制及根治恶性肿瘤的方法指出新的方向，可能是攻克人类肿瘤新的突破点。根据肿瘤干细胞理论，肿瘤细胞群中只有肿瘤干细胞致瘤，化疗的耐药机制也应在肿瘤干细胞中探寻，目前仅知ABC转运体基因家族与此有关，但并非唯一，而是与正常干细胞共有。进一步的研究需要应用新技术新手段比较肿瘤干细胞与正常干细胞的分子差异，寻找肿瘤干细胞特有的耐药基因。另外如何能够选择性的杀伤肿瘤干细胞，同时不会抑制正常干细胞而发生严重的毒副作用也是值得开发的领域。 6 B5 D$ O4 r) O; \' R) T: o 【参考文献】 $ L" s( p: I8 R6 N5 q! J$ m- l ［1］葛少华，刘宝瑞.干细胞与肿瘤发生［J］.肿瘤防治杂志,2005,12(8):625-629. + ^1 c- N) M) C. H( p7 z1 n; j) O1 ?6 e$ N, j& E, O- n8 X
1 y) l c6 A. z( o4 I% ^* ]; A5 _! M5 t! L+ y
［2］梁慧超，王沂峰.肿瘤干细胞的研究进展［J］.国外医学：肿瘤学分册,2005,32(5):333-335.0 g' t8 D E0 S
. `1 l/ r, E# l) z4 z9 d- m( r1 c& z! K R) h
2 L' }3 H+ Q8 I ［3］欧阳学农，解方为，廖联明，等.肿瘤干细胞：从假说到科学的漫长之路［J］.解剖学报,2005,36(3):333-335. , q% ~$ B A( m5 a 6 N% |1 b: P" @5 T 0 M5 l6 m9 B# H Y) r( P 7 B4 m( D$ d7 A4 K* j ［4］Bonnet D,Dick JE.Human acute myeloid leukemia is organ ized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoi eticcell［J］.Nat Med,1997,3:730-737. q+ Y2 E- P% o4 R+ ]$ o B. {4 | : D1 F' ]: f: X% z$ ^. b0 P3 q! m& R% C0 S7 z; D( a5 X
% q- p1 f7 a( X1 ]: _& q. h6 t) B
［5］Jamieson CH,Ailles LE,Dylla SJ,et al.Granulocyte-macrophage progenitors as candidate leukemic stem cells in blast-crisis CML［J］.N Engl J Med,2004,351(7):657-667. / @# j3 Y; \$ a: O5 S$ T1 X) ~% b) Z) a& I0 G
! G7 @9 l- ]; ]+ ?1 W$ b- I 7 ?5 T" D- m7 A; \ ［6］Hirschmann-Jax C, Foster AE, Wulf GG, et al. A distinct "side population" of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2004;101:14228-14233.7 E) |2 Y* s# y- u7 c8 P Q5 i
6 n. _ D# c, m
$ _6 z; z+ T/ m' ~8 f
! L. w) c' V. Y8 o) X& t
［7］Kondo T,Setoguchi T,Taga T.Persistence of a small subpopulation of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101 (3):781-786./ N* N: O3 E) {0 r. P
5 m4 `, B: d5 j1 C! ] {& B! k" [0 f% {* y' S* f( I& p- z! M9 c3 ^
［8］Setoguchi T,Taga T,Kondo T.Cancer stem cells persist in many cancer cell lines［J］.Cancer Res,2005,65(14):6207-6219. ' c4 Y8 v6 T. U5 A/ x - n, b1 u1 T/ M * f' t N r- m8 K. u" G # J: ?: L* B m3 ] K/ ^ ［9］Reya T，Morrison SJ，Clarke MF，et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells［J］.Nature, 2001,414(6859):105-111./ s$ x. \. G) [% @
( j& C+ l4 m5 E8 }2 d8 o
) o9 h2 i0 e; y2 `2 S% |1 c- X) X t9 E/ L/ { D
［10］Houghton PJ, Germain GS, Harwood FC, et al. Imatinib mesylate is a potent inhibitor of the ABCG2 (BRCP) transporter and reverses resistance to topotecan and SN- 38 in vitro［J］.Cancer Res,2004,64:2333- 2337. 8 P9 r' L2 n: ^# h9 S" O3 D1 e7 k; B+ V7 j: j% b
. E0 Z7 B9 M) j: @0 u7 A9 l3 p ; M6 i+ |; x% @- I4 L ［11］Ozvegy-Laczka C,Hegedus T,Varady G，et al.High-affinity interaction of tyrosine kinase inhibitors with the ABCG2 multidrug transporter［J］.Mol Pharmacol，2004，65:1485-1495. & c7 y4 J# J$ D4 W3 r, U 2 d! U, r0 m! ]7 F* k, k; g. q' d8 }6 l' P' N
7 N+ c" K% d# E' \
［12］Burger H,van Tol H,Boersma AW,et al.Imatinib mesylate (STI571) is a substrate for the breast cancer resistance protein (BCRP)/ABCG2 drug pump［J］.Blood,2004,104(9):2940-2942. ( d/ w2 f! f3 M% E8 n% R1 U" k. ~* d h9 J" E; C) d: i
0 x, A8 d) X) D' Q6 q! B0 h1 T, E3 w9 @+ }! ~
［13］Paterson SC,Smith KD,Holyoake TL,et al.Is there a cloud in the silver lining for imatinib?［J］.Br J Cancer,2003,88:983-987. : I8 A; j1 N6 ?4 k8 g/ ` . _: A: n$ A* A) C0 G9 v$ n. {1 L# @. ]3 W7 H! f
2 M7 _( [- C# t# h' d- i
［14］Huss WJ， GrayDR，GreenbergNM，et al.Breast Cancer Resistance Protein-Mediated Efflux of Androgen in Putative Benign and Malignant Prostate Stem Cells［J］.Cancer Res，2005，65(15):6640- 6650.) s% w5 W5 x# \
: W. n9 H, L- S" H7 `
1 `! O/ z4 y& P# U% w/ M1 M' Y0 F& e% X
［15］Gottesman MM，FojoT，Bates SE.Multidrug resistance in cancer:role of ATP-dependent transporters［J］.Nature Rev Cancer，2002，2:48-58.- u& |2 ^5 g( L$ {+ ^/ H
, u3 `- d( ^9 Q/ W! n; Y: w) f. J 8 O9 O' o0 @5 ], g' R! j5 }4 o. a: J6 E
［16］Bates SE，Bakke S，Kang M，et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of infusional vinblastine with the P-glycoprotein antagonist valspodar(PSC833) in renal cell carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2004，10:4724-4733.+ Y- R" }% X' N' m
( ~( q6 L% [2 K$ C) ]6 Y3 v8 E; [" V9 H/ T# X6 p! a
5 T1 V. b* X. d, l# p
［17］Hirschmann- Jax C，Foster AE，Wulf GG，et al. A distinct "side population" of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101:14228- 14233.5 H: I9 O! z$ c+ [
6 X$ ]) f8 D: L' {
& h( j: ~) x. R" i( C( z' k+ y% I; Z9 V0 b9 `
［18］Boumendjel A，Nicolle E，Moraux T，et al.Piperazinobenzopyranones and phenalkylaminobenzopyranones: potent inhibitors of breast cancer resistance protein (ABCG2) ［J］.J Med Chem，2005，48(23):7275- 7281. / p( c& L) J, p3 X S. h3 c4 {3 Y5 I) K/ O5 J
) q4 ]; k) e h4 h* ^
m) {# |) o M8 Q' C8 U/ p# ]
［19］Zhou S，Schuetz JD，Bunting KD，et al.The ABC transporter ABCG2/Bcrp1 is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype［J］.Nat Med，2001，7: 1028- 1034.# S% S; [3 n) J( b! N0 [# Z5 H
& z/ b" k0 W1 f" d
, j3 }+ {9 w' H8 c' t5 l0 Y' q
. }: H- m5 K' @8 n! ?. q
［20］Allen JD，van Loevezijn A，Lakhai JM，et al.Potent and specific inhibition of the breast cancer resistance protein multidrug transporter in vitro and in mouse intestine by a novel analogue of fumitremorgin C［J］.Mol Cancer Ther，2002，1:417- 425.作者: marysyq 时间: 2015-6-14 10:26