2 J# c# h5 |) W+ r7 a8 h% o' T$ r( M2.2BTSCs起源于突变的已分化脑组织细胞，如神经元或胶质细胞 4 C+ k" D; Z! x6 ^) k8 a+ O. L . J! c) S/ L, B* y, |, q% F- X2.2.1形态学依据早在20世纪20年代，Bailey在显微镜下观察脑肿瘤细胞就发现，星形胶质瘤细胞形态像星形细胞，少突胶质瘤细胞形态像少突胶质细胞，而高度恶性的胶质母细胞瘤细胞则像低分化的前体细胞。现在的显微电镜和免疫组化技术也证实这一点。到目前为止，肿瘤的病理诊断仍然是通过观察肿瘤细胞与正常组织细胞在形态上的相似性来确定其来源。 , E) a1 _! t7 m" n+ C% y* |1 A' H6 Y7 ]6 j( J: q
2.2.2基因水平依据Uhrbom等［11］研究发现：已分化的星形胶质细胞在缺失肿瘤抑制位点INK4a-ARF后，可去分化为神经前体细胞，在致癌因素作用下极易产生恶性转化引起神经胶质母细胞瘤。另外，Tchougounova等［12］发现小鼠INK4a-ARF基因座的缺失后，发生星形细胞来源的肿瘤的几率显著上升。这些实验表明，已分化脑组织细胞发生了基因改变可以产生脑肿瘤，间接说明它们能转变为BTSCs。DNA半保留复制理论认为，DNA在复制过程中发生的碱基配对错误首先发生在新合成链而不是模板链［13］，NSC分裂时模板链总是留在新产生的NSC中，而有碱基错配的新链则传至神经元或胶质细胞，直至这两种细胞分化衰老死亡而清除。NSC的这种分裂特点是为了使基因突变不在NSC中积累，但是这样却使突变存在于已分化细胞内的几率高于NSC，如果一次性发生错配的碱基较多，这些神经元或胶质细胞就有可能发生去分化而转化为BTSCs。 4 w, h. z; @5 c: Z; U# D) D+ Y& }0 ]) j+ L m' Y
3寻找BTSCs来源的临床意义 ! x$ n5 r! @3 N: ?$ e9 N) p; D n0 P
BTSCs发现后，大多数学者支持脑肿瘤的形成、存在、增长由BTSCs决定的观点，因此，从BTSCs入手研究脑肿瘤的起源细胞、分子病因、侵袭与播散、耐药性是脑肿瘤研究的关键，但是在BTSCs起源问题没有解决前，研究这些问题受到限制，因此明确BTSCs的来源有重要意义。 4 ^! k1 y! j/ [: M# W. x" w6 y1 Q5 E# n7 o) E# e* E9 \
3.1脑肿瘤病因研究的对象转移以往对肿瘤的研究以肿瘤细胞为对像，通过观察肿瘤细胞基因改变的特点及与遗传、环境等危险因素的相关程度来推测肿瘤发生的病因。BTSCs起源细胞明确后，对脑肿瘤的病因研究将以BTSCs来源细胞为主要对象［14］，这样就能从起源探讨脑肿瘤发生发展的规律，为更好地预防、治疗脑肿瘤提供有力的依据。 & X/ y- ? S* q& f! [0 o" m9 N$ r- A$ S. ~: Z6 X
3.2研究BTSCs起源细胞在向BTSCs转化过程中出现的特异性标志物，为预防和早期发现脑肿瘤提供依据另外，脑肿瘤的病理类型及恶性级别与BTSCs相关，而BTSCs表型与其来源细胞必定存在关联，因此脑肿瘤的病理诊断将不能单纯由肿瘤细胞表型决定，而应由BTSCs及其起源细胞决定。 1 _3 _# t% d" L; O! A* N+ H5 g0 D) H- P# X; d0 B# ^1 ^
3.3找到BTSCs起源细胞的作用找到BTSCs起源细胞不仅对目前证据尚不十分充分的BTSCs学说是最有力的支持，而且对有关脑肿瘤生长规律、形态学特点的一些问题能很好地解释，如：胶质瘤呈浸润生长、恶性度高、一般不侵犯颅骨，而脑膜瘤多呈球状生、恶性度低，但却容易侵犯颅骨；I级胶质细胞瘤病人术后10年生存期可达100％，而IV级胶质细胞瘤病人术后生存期徘徊在1年左右［15］；还有，多数脑肿瘤都是单一细胞谱系，而在多形胶质母细胞瘤、神经节细胞瘤、胶质肉瘤却存在多种细胞谱系。脑肿瘤的这些现象与BTSCs及其来源细胞的生物学特点必定是相关的，因此，只有弄清BTSCs的起源过程才能很好地解释。 3 A/ C( p D2 X: p2 L' T 8 F" J M3 R8 B1 U% U! J3.4BTSCs提出以后，针对脑肿瘤的治疗必定集中到如何杀灭BTSCs上来［16］明确BTSCs来源及发生机制，对今后脑肿瘤治疗策略的制定起到至关重要的作用。可以在基因水平、蛋白水平、细胞水平对BTSCs及其起源细胞进行干预，起到预防、逆转、杀灭脑肿瘤的作用。例如，可借助起源细胞信号传导的研究成果，帮助发现BTSCs的信号传导靶位，诱导肿瘤干细胞的凋亡和阻止肿瘤干细胞的分化。 ; m$ }# |' Z2 G3 `( P6 E7 z3 e4 {* [6 l% g3 Z1 O f" {+ S2 s
3.5BTSCs的来源问题关系到NSC移植的安全性问题如果BTSCs来源于NSC，那么NSC移植无疑是危险的，那就要求先明确NSC向BTSCs转化的机制，对移植的NSC分化加以调控，防止移植的NSC发生恶变。如果BTSCs的来源与NSC无关，那么推广应用NSC是安全的。 / ^& N! v2 g' Q2 q2 u/ o0 l k, P; C+ @/ d
4展望 ^5 u% `' I9 \ {; e6 m
! w1 H1 H% K; `3 ~$ M目前对BTSCs的研究主要还是如何分离、鉴定BTSCs，有关BTSCs的起源问题只是推测，不管是NSC起源学说还是已分化细胞起源学说都没有直接证据。在寻找BTSCs的路途上，还有许多困难要解决：BTSCs的特异性标志物还未找到；BTSCs与NSC和已分化脑组织细胞在基因上存在哪些本质差别?基因突变是目前认为的BTSCs形成的最可能原因，但是最关键的基因突变是哪些？它们的表达产物如何作用？有没有一种方法能使单个NSC或已分化脑组织细胞发生恶性转变并检测到这个被转化的细胞就是BTSCs。BTSCs在脑肿瘤病因学、病理学、诊断学、治疗学等方面潜在极为重要的意义，对它起源研究的投入必将会越来越多，随着高密度基因芯片、差异PCR、大规模DNA测序、蛋白质二维凝胶电泳等技术的发展，一定能找到正常脑组织细胞、NSC、BTSCs三者之间的关键的基因差异、表达差异，进而揭开BTSCs起源之谜。2 J5 O1 m3 H, W- I$ z; P+ w- m
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4 G) f% u2 h+ h( Q1 s" m" A, i 4 B9 {/ F* ]3 C1 |3 U& ^$ _ （编辑：江 宇）作者: 科研人 时间: 2015-5-24 21:11