作者：姜昱竹 徐大平作者单位：滨州医学院免疫学教研室 滨州市 256603；2 淄博市第一人民医院普外科 ) N' }& u0 D3 b y! [1 R( j9 @0 h
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【关键词】造血干细胞 自我更新 基因研究3 b. T. J; B1 s9 X% w5 V# V, {
在机体的一生中，由小部分全能造血干细胞来产生祖细胞与成熟血细胞。为了在如此长的时期内维持造血，造血干细胞（HSCs）具备平衡定向分化与自我更新的能力是至关重要的。自我更新指由亲代细胞分裂而成的两个子代细胞，其中一个保留造血干细胞全部生物学特征，从而维持干细胞池的大小，即干细胞数量与质量的恒定。具备自我更新能力是HSCs的标志性特征，但该过程发生与调控的分子机制尚不明确。在本文中，笔者将综述最近发表的文献，即对影响HSCs自我更新的基因的过表达或敲除的研究，总结目前已知的HSCs自我更新的分子调控子及这些途径相互作用的可能方式。- v6 F1 c: Y) u( |# s
2 G9 U) P7 t& w& j% [) Y( dWnt 可以与Frizzled家族成员或低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）结合发挥作用，激活该受体复合物可致β连环蛋白（βcatenin）的累积。活性βcatenin的过表达可产生20～49倍扩增的ckit ThyloSca1 Lin-表型的细胞［13］。相反，axin（促进βcatenin的降解，进而抑制Wnt信号）或Frizzled配体结合域（阻断可溶性Wnt的结合）的异常表达导致体外培养HSCs的增殖抑制与重建造血能力的减弱［１４］。为了研究Wnt信号在体内内环境是否有活性，Reya等［14］用带GFP 的LEF1/TCF（lymphoid enhancer factor1/T cell factor，与βcatenin相互作用，促进靶基因转录）感染HSCs。将其移植入小鼠体内，他们分析表达GFP的HSCs，表明内源性干细胞可应答Wnt信号。他们还观察到βcatenin转导的HSCs表达3～4倍或更高水平的HOXb4与Notch1，表明HSCs自我更新的调节因子间可能存在相互作用。, p- y, U8 X4 N' C& p
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在进化上高度保守的 Notch信号可导致谱系特异性基因的转录抑制，保持祖细胞的未分化状态。已有研究表明，Notch通路在造血细胞发育的不同阶段影响其生存、增殖及分化，包括造血干细胞的自我更新及分化［9］。 : R6 B$ d( f5 H) A( g. q/ x. o: x0 R E$ ?0 m' K
Notch信号在抑制分化中发挥重要作用。随着HSCs分化，其表达水平被下调。抑制Notch信号导致HSCs体外加速分化，体内缺失。Notch信号参与Wnt介导的维持HSCs未分化状态［15］。用逆转录病毒转导小鼠Notch4的活性形式（Int3）入富含干细胞的小鼠骨髓细胞，培养2周后，发现Int3转导组分化标志物的表达更低，且较对照组其集落形成细胞CFUGM/BFUE数目高出3～5倍［16］。转导Notch4的活性部分（NotchIC）入人脐血CD34 CD38-细胞。较之对照组，其总的髓系集落形成细胞显著减少（3～10倍），但其长期扩增能力增强。将转导的脐血细胞移植入NOD/SCIDβ2-/-小鼠，在其骨髓与脾内均可检测到CD34 CD38-细胞［17］。, H1 ^$ {. X+ L ]2 r
- r& v9 c+ Q# h1 X已有研究表明骨髓基质细胞表达的Jagged1（Notch配体之一）可促进造血干/祖细胞的扩增［18］；尽管之前Walker与Karanu等已经分别证实Jagged1Notch通路可维持CD34 细胞处于不成熟状态,且人Jagged1可诱导具多谱系重建能力的人干细胞的存活与增殖。 9 |# K9 i* j* M 【参考文献】" J# `3 Q/ O3 ]' L4 s
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