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标题: 造血干细胞自我更新相关基因的研究进展 [打印本页]

作者: 文献管理员 时间: 2009-3-3 12:28 标题: 造血干细胞自我更新相关基因的研究进展

作者：姜昱竹  徐大平作者单位：滨州医学院免疫学教研室  滨州市  256603；2 淄博市第一人民医院普外科 $ F& c/ x. K: `8 Y. }, W) D1 r

   " u. M. F  r. X) L$ B- A+ p

                     0 F$ `6 C" {. H5 F6 [- U+ h
         " P5 t( b4 {" N9 j, y9 q! O
                  . m% @. C+ B% z& |
         2 T" d+ h# o7 z; Z


      $ C  g* t; |! @. i/ e4 S

      ' x! E. {8 C  h/ e6 C5 r
      【关键词】造血干细胞自我更新基因研究
   在机体的一生中，由小部分全能造血干细胞来产生祖细胞与成熟血细胞。为了在如此长的时期内维持造血，造血干细胞（HSCs）具备平衡定向分化与自我更新的能力是至关重要的。自我更新指由亲代细胞分裂而成的两个子代细胞，其中一个保留造血干细胞全部生物学特征，从而维持干细胞池的大小，即干细胞数量与质量的恒定。具备自我更新能力是HSCs的标志性特征，但该过程发生与调控的分子机制尚不明确。在本文中，笔者将综述最近发表的文献，即对影响HSCs自我更新的基因的过表达或敲除的研究，总结目前已知的HSCs自我更新的分子调控子及这些途径相互作用的可能方式。* {8 }; P, M! i2 g' `  `

1HOX
& X& X/ M  ?4 Q8 |! M& x9 l
同源盒（HOX）基因是编码调节拟胚体形成与器官发生的进化上比较保守的一类转录因子，是许多组织，包括造血系统中干细胞发育的一关键调节因子。HOXa5与HOXa10是长期造血干细胞（LTHSCs）的特异性标志，HOXa2在长/短期造血干细胞（LTHSCs，STHSCs）表面均有表达，HOXa9表达于造血干细胞与种系决定祖细胞［1］。Ferrell等［2］还发现HOXa9与HOXa10可上调Wnt信号通路中Wnt10b与其受体卷曲蛋白1，5（Frizzled1，5）基因的表达。

转录因子HOXb4最早被发现高水平表达于人富含长期培养起始细胞（LTCICs）的CD34 CD38-/loCD45RA-CD71-骨髓细胞，而在稍成熟的祖细胞中消失。用逆转录病毒转导HOXb4入小鼠骨髓细胞，经5FU处理后，在15鸖，IL3、IL6与SCF中培养10～14 d，发现实验组中重建细胞数目增长了40倍，远远高于未转导HOXb4的对照组。由此认为，HOXb4的持续表达在某种程度上可阻止细胞因子诱导的HSCs的分化。Buske等［3］发现HOXb4表达水平升高，导致具有干/祖细胞特性的人脐血细胞数量大大增加，并增强了造血干/祖细胞的增殖活性。扩增后的HSCs具正常造血重建功能、种系分化特异性和LTCICs活性。
5 g: J0 ?2 D& J1 ?! h
在小鼠模型中利用Cre/loxP技术将HOXb4基因完全敲除，造血干细胞池的重建会受到影响。Brun等［44］也发现HOXb4缺失小鼠可发生相对正常的造血发育，但存在中度的增殖缺陷。移植HOXb4/HSCs的SCID小鼠对5FU的耐受增强。对照组与实验组中，小鼠骨髓来源的原始造血祖细胞或集落形成能力并无显著差异，但后者对外源性生长因子的增殖应答降低。且竞争性重建造血分析表明，HOXb4-/-细胞的重建造血能力降低2倍［4］。3 ~# F+ ]9 P  U# Q9 e, Y
3 Z5 U0 y$ A1 O# c) B$ f
2Bmi1* E& T( ~) H1 }6 R5 N

Bmi1是polycomb group（PcG）家族的一员，高表达于小鼠与人原始骨髓细胞。已有研究表明Bmi1参与调节HSCs的增殖［5］。Bmi1基因敲除小鼠的研究证实，尽管Bmi1缺失胚胎胎肝中的HSCs数目维持正常，这种小鼠在出生后2月内死于广泛渐进性的全血细胞缺失，包括原始祖细胞的缺失［6］。Park等［7］用RTPCR与基因表达分析，发现在造血发育中表达下降的Bmi1，在纯化的小鼠与人HSCs上高度表达。竞争性再生试验表明，移植自Bmi1-/-小鼠获得的胎肝细胞与新生骨髓细胞10周后，受体内几乎没有供体来源的成熟造血细胞［7］。这是因为供体来源的HSCs不能进行自我更新。Bmi１过表达可增强HSCs的对称分裂，介导细胞分裂时保持stemness遗传。而且，Bmi1表达增强致多潜能祖细胞的体外大量扩增，HSCs体内重建造血能力显著提高。功能丢失分析表明，Bmi1缺失与HSCs的自我更新缺陷紧密相关［5,8］。

Bmi1通过调节干细胞命运决定基因、存活基因、抗增殖基因预感细胞相关基因来调控HSCs的自我更新［7］。Park等［7］发现Bmi1-/-HSCs呈现几种表达在胚胎，神经与造血干细胞的基因的异常表达，以及几种调节细胞循环与凋亡的基因表达的改变，包括细胞周期抑制因子p16INK4a与 p19ARF 的上调及凋亡抑制因子AI6的下调。这些可能用以解释Bmi1-/-小鼠体内HSCs的缺失：上调p16INK4a基因与衰老相关；下调AI6与上调p19ARF可导致细胞凋亡。
+ C3 J  L. R6 Y8 R9 E4 K+ F9 l6 e
3Shh( q$ R$ U/ l6 @  N7 H) }9 v
& F  ^2 T8 P' v5 [
Sonic hedgehog（Shh）是一种共价结合胆固醇的分泌形蛋白，在动物发育中发挥重要作用［9］。许多Hh家族成员信号分子参与体外培养时血细胞及内皮细胞的产生，Hh蛋白可刺激定向造血干/祖细胞的增殖。Hh通路变异或用Hh信号抑制剂环杷明处理的金龙鱼胚胎呈现成体造血干细胞形成缺陷［8］。加Hh及Shh中和抗体入含1个SCID重建细胞（SRC）的103CD34 CD38-Lin-细胞培养体系，然后将这些细胞以有限稀释法注入NOD/SCID小鼠体内，7 d后，仍只含1个SRC。用可溶性Shh处理的细胞可在体内产生大量的人造血细胞，表明HSCs应答Hh信号进行自我更新分裂［10］。2 N' V: Q, g" @/ u' K* Z" k3 C0 Y" d

已有研究表明，Shh活性与BMP信号相关。Noggin，BMP4的天然抑制物，可抑制Shh诱导的表型原始的造血细胞的增殖，其模式类似于Hh中和抗体。因此，Shh作为HSCs的一个调节因子，可能与其它转录因子联合作用，依赖于下游的BMP信号［10］。# P  g- k+ U6 V9 `  _

4Wnt6 b) l0 [$ q* _- m& Y0 S
, D0 G. I/ h( V5 m7 E
Wnt蛋白是另一类重要的干细胞调节因子，通过自分泌或旁分泌发挥作用。已有研究表明，在胚胎及成体造血干/祖细胞发育中，Wnt信号发挥重要的调节作用［9，11］。Feng等也发现在小鼠ES细胞向造血分化时，Wntβ连环蛋白（Wnt信号通路的一下游激活子）被下调，表明Wnt信号在小鼠ES细胞向造血分化中发挥作用。将纯化的小鼠Wnt3a加入ckit  ThyloSca1 Lin-小鼠骨髓细胞，随后将之注入致死量照射的小鼠体内，6周后进行多谱系移植分析。发现，HSCs应答纯化Wnt3a经历自我更新［12］。用逆转录病毒将Wnt3转导入hTERT基质细胞，发现其过表达增强Wntβ连环蛋白信号，致显著的形态学改变与生长迟缓。共培养2周后，试验组与对照组中CD34 细胞的扩增无明显差别，但实验组的鹅卵石区形成显著减少。7 \9 ~! N% N3 e( Z. P; |, j

Wnt 可以与Frizzled家族成员或低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）结合发挥作用，激活该受体复合物可致β连环蛋白（βcatenin）的累积。活性βcatenin的过表达可产生20～49倍扩增的ckit  ThyloSca1 Lin-表型的细胞［13］。相反，axin（促进βcatenin的降解，进而抑制Wnt信号）或Frizzled配体结合域（阻断可溶性Wnt的结合）的异常表达导致体外培养HSCs的增殖抑制与重建造血能力的减弱［１４］。为了研究Wnt信号在体内内环境是否有活性，Reya等［14］用带GFP 的LEF1/TCF（lymphoid enhancer factor1/T cell factor，与βcatenin相互作用，促进靶基因转录）感染HSCs。将其移植入小鼠体内，他们分析表达GFP的HSCs，表明内源性干细胞可应答Wnt信号。他们还观察到βcatenin转导的HSCs表达3～4倍或更高水平的HOXb4与Notch1，表明HSCs自我更新的调节因子间可能存在相互作用。

5Notch/ N6 {  O2 _$ e& i& i$ H7 f& p. Y/ i' \

在进化上高度保守的 Notch信号可导致谱系特异性基因的转录抑制，保持祖细胞的未分化状态。已有研究表明，Notch通路在造血细胞发育的不同阶段影响其生存、增殖及分化，包括造血干细胞的自我更新及分化［9］。

Notch信号在抑制分化中发挥重要作用。随着HSCs分化，其表达水平被下调。抑制Notch信号导致HSCs体外加速分化，体内缺失。Notch信号参与Wnt介导的维持HSCs未分化状态［15］。用逆转录病毒转导小鼠Notch4的活性形式（Int3）入富含干细胞的小鼠骨髓细胞，培养2周后，发现Int3转导组分化标志物的表达更低，且较对照组其集落形成细胞CFUGM/BFUE数目高出3～5倍［16］。转导Notch4的活性部分（NotchIC）入人脐血CD34 CD38-细胞。较之对照组，其总的髓系集落形成细胞显著减少（3～10倍），但其长期扩增能力增强。将转导的脐血细胞移植入NOD/SCIDβ2-/-小鼠，在其骨髓与脾内均可检测到CD34 CD38-细胞［17］。

已有研究表明骨髓基质细胞表达的Jagged1（Notch配体之一）可促进造血干/祖细胞的扩增［18］；尽管之前Walker与Karanu等已经分别证实Jagged1Notch通路可维持CD34 细胞处于不成熟状态,且人Jagged1可诱导具多谱系重建能力的人干细胞的存活与增殖。7 D: {4 c3 a3 I+ p
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作者: awen 时间: 2015-6-1 15:10

你加油吧

作者: 123456zsz 时间: 2015-6-6 18:23

我好想升级

作者: laoli1999 时间: 2015-7-2 13:27

初来乍到，请多多关照。。。嘿嘿，回个贴表明我来过。

作者: sky蓝 时间: 2015-7-26 07:37

ips是诱导多能干细胞induced pluripotent stem cells iPS

作者: bluesuns 时间: 2015-8-19 09:43

爷爷都是从孙子走过来的。

作者: dypnr 时间: 2015-8-22 04:22

干细胞研究人员的天堂

作者: haha3245 时间: 2015-8-24 12:35

真好。。。。。。。。。

作者: s06806 时间: 2015-8-27 14:35

不错的东西持续关注

作者: tempo 时间: 2015-8-29 23:31

哈哈我支持你

作者: 剑啸寒 时间: 2015-8-30 22:27

我又回复了

作者: foxok 时间: 2015-9-7 16:01

希望可以用些时间了~````

作者: yukun 时间: 2015-9-9 11:55

呵呵，等着就等着....

作者: 兔兔 时间: 2015-9-25 10:35

这贴子你会收藏吗

作者: beautylive 时间: 2015-10-23 10:01

照你这么说真的有道理哦呵呵不进沙子馁~~~

作者: haha3245 时间: 2015-10-31 11:22

脂肪干细胞

作者: 科研人 时间: 2015-11-10 21:26

转基因动物

作者: beautylive 时间: 2016-2-7 12:19

谢谢干细胞之家提供资料

作者: 大小年 时间: 2016-2-12 16:28

支持你就顶你

作者: 我心飞翔 时间: 2016-2-24 22:10

世界上那些最容易的事情中，拖延时间最不费力。

作者: leeking 时间: 2016-3-12 17:01

貌似我真的很笨????哎

作者: 三星 时间: 2016-4-8 20:43

世界上那些最容易的事情中，拖延时间最不费力。

作者: cjms 时间: 2016-4-12 09:10

dddddddddddddd

作者: pengzy 时间: 2016-4-17 19:35

好好帖很好帖确实好帖少见的好帖

作者: 张佳 时间: 2016-4-24 11:01

干细胞我这辈子就是看好你

作者: nauticus 时间: 2016-5-31 22:17

今天临床的资料更新很多呀

作者: 三星 时间: 2016-6-5 12:35

干细胞治疗

作者: 三星 时间: 2016-6-9 10:52

老大,我好崇拜你哟

作者: 若天涯 时间: 2016-6-18 21:01

是楼主原创吗

作者: yukun 时间: 2016-6-21 19:10

楼上的话等于没说~~~

作者: bluesuns 时间: 2016-6-24 19:53

ding 支持

作者: 糊涂小蜗牛 时间: 2016-6-26 09:00

我起来了哈哈刚才迷了会

作者: 桦子 时间: 2016-7-3 16:43

挺好啊

作者: 修复者 时间: 2016-7-18 11:43

初来乍到，请多多关照。。。

作者: 天蓝色 时间: 2016-9-7 13:02

@,@..是什么意思呀？

作者: htc728 时间: 2016-9-14 12:43

好贴坏贴，一眼就看出去

作者: kaikai 时间: 2016-9-14 20:01

看完了这么强的文章，我想说点什么，但是又不知道说什么好，想来想去只想

作者: 墨玉 时间: 2016-9-15 18:18

进行溜达一下

作者: bluesuns 时间: 2016-9-27 22:27

晕死也不多加点分

作者: 小倔驴 时间: 2016-9-30 11:11

正好你开咯这样的帖

作者: whyboy 时间: 2016-10-28 11:35

楼主福如东海，万寿无疆！

作者: awen 时间: 2016-11-7 10:35

谢谢分享了!

作者: awen 时间: 2016-12-15 06:29

围观来了哦

作者: 知足常乐 时间: 2016-12-29 08:05

厉害！强~~~~没的说了！

作者: Kuo 时间: 2017-1-13 04:38

晕死也不多加点分

作者: 加菲猫 时间: 2017-1-21 14:00

知道了不错~~~

作者: 小倔驴 时间: 2017-1-24 09:27

不看白不看，看也不白看

作者: 天蓝色 时间: 2017-2-19 17:54

肌源性干细胞

作者: txxxtyq 时间: 2017-2-26 08:43

我的妈呀，爱死你了

作者: chinagalaxy 时间: 2017-3-2 07:35

非常感谢楼主，楼主万岁万岁万万岁！

作者: 旅美学者 时间: 2017-3-5 06:43

角膜缘上皮干细胞

作者: 生科院 时间: 2017-3-18 04:59

哈哈,顶你了哦.

作者: 快乐小郎 时间: 2017-3-19 10:10

呵呵，找个机会...

作者: ines 时间: 2017-3-26 19:00

干细胞产业是朝阳产业

作者: lab2010 时间: 2017-3-30 14:54

好贴坏贴，一眼就看出去

作者: 小敏 时间: 2017-4-5 18:26

写得好啊

作者: 生物小菜鸟 时间: 2017-4-6 00:51

今天没事来逛逛，看了一下，感觉相当的不错。

作者: cjms 时间: 2017-4-25 21:16

支持一下吧

作者: haha3245 时间: 2017-4-30 19:00

初来乍到，请多多关照。。。

作者: 知足常乐 时间: 2017-6-2 02:05

不管你信不信，反正我信

作者: dmof 时间: 2017-6-5 00:58

做一个,做好了,请看

作者: 干细胞2014 时间: 2017-6-16 04:08

彪悍的人生不需要解释。

作者: 3344555 时间: 2017-6-26 03:27

真好。。。。。。。。。

作者: syt7000 时间: 2017-7-27 11:01

站个位在说

作者: lalala 时间: 2017-7-30 11:01

回复一下

作者: dreamenjoyer 时间: 2017-8-9 18:10

加油啊！！！！顶哦!!!!!

作者: netlover 时间: 2017-8-10 20:33

谢谢分享

作者: 初夏洒脱 时间: 2017-9-21 21:35

朕要休息了..............

作者: 科研人 时间: 2017-9-27 10:10

呵呵高高实在是高~~~~~

作者: dongmei 时间: 2017-11-22 05:53

老大,我好崇拜你哟

作者: xm19 时间: 2017-11-22 11:35

肌源性干细胞

作者: happyboy 时间: 2017-11-22 18:38

干细胞治疗

作者: Greatjob 时间: 2017-11-25 10:35

今天没事来逛逛，看了一下，感觉相当的不错。

作者: 安安 时间: 2017-12-19 11:00

21世纪，什么最重要——我！

作者: dongmei 时间: 2017-12-21 17:56

谢谢分享

作者: doors 时间: 2017-12-21 20:47

很好！很强大！

作者: tuting 时间: 2017-12-24 04:59

谢谢分享了!

作者: 风云动 时间: 2018-1-7 01:18

其实回帖算是一种没德德，所以我快成圣人了

作者: SCISCI 时间: 2018-2-3 09:11

既然来了，就留个脚印

作者: 初夏洒脱 时间: 2018-3-3 11:10

鉴定完毕.!

作者: bioprotein 时间: 2018-3-7 07:42

晕死也不多加点分

作者: 杏花 时间: 2018-3-15 08:01

不对，就是碗是铁的，里边没饭你吃啥去？

作者: 丸子 时间: 2018-4-8 05:42

天啊. 很好的资源

作者: 黄山 时间: 2018-5-2 16:41

小心大家盯上你哦

作者: 小倔驴 时间: 2018-5-8 06:04

既然来了，就留个脚印

作者: dreamenjoyer 时间: 2018-5-9 21:27

哈哈,有意思~顶顶，继续顶顶。继续顶哦

作者: dreamenjoyer 时间: 2018-5-12 04:58

干细胞分化技术

作者: 咕咚123 时间: 2018-6-10 00:02

经过你的指点我还是没找到在哪 ~~~

作者: lab2010 时间: 2018-6-15 23:01

偶真幸运哦...

作者: IPS干细胞 时间: 2018-6-30 00:56

干细胞与基因技术

作者: 苹果天堂 时间: 2018-7-29 04:51

不对，就是碗是铁的，里边没饭你吃啥去？

作者: 龙水生 时间: 2018-8-10 11:10

做一个,做好了,请看

作者: txxxtyq 时间: 2018-8-14 04:57

回复一下

作者: 刘先生 时间: 2018-8-17 02:22

好好帖很好帖确实好帖少见的好帖

作者: sky蓝 时间: 2018-9-4 14:17

好帖，有才

作者: chinagalaxy 时间: 2018-9-5 21:28

这年头，分不好赚啊

作者: 与你同行 时间: 2018-9-8 08:18

顶下再看

作者: laoli1999 时间: 2018-11-4 10:27

顶顶更健康，越顶吃的越香。

作者: 心仪 时间: 2018-11-14 02:43

做对的事情比把事情做对重要。

作者: syt7000 时间: 2018-12-7 08:18

厉害！强~~~~没的说了！

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