本帖最后由 tpwang 于 2011-1-22 11:06 编辑 6 z( Z$ L, B* V q* j; ~1 D 7 K$ ]8 |8 w% [2 a' ~紧密交联的转录回路控制人类造血过程的细胞状态 * l4 O0 k3 u! O$ mDensely Interconnected transcriptional circuits control cell states in Human Hematopoiesis 9 Q* S: `' J/ y4 o+ [! y5 M) r% H. Z* N! V1 Q, I
2011年1月份《细胞》杂志（Cell 144, 296–309, January 21, 2011）发表一篇文章，采用基因表达分析结合体外验证的综合方法，解析了造血干细胞分化过程的全局调控结构（global architecture of hematopoiesis)，提出了一些研究与构造造血干细胞转录机制的框架性结论，对未来的相关研究具有方向与方法上的指导意义。5 _3 a! R& F. s+ S4 d
* P/ K2 |0 D' G- P目前已知大量的转录因子参与造血干细胞不同阶段、不同细胞谱系的分化过程，但这方面研究均为相对独立的个别因子在某个特定阶段和谱系的研究。整个谱系的完整分化过程中，各种已知及未知转录因子是如何综合起作用的，也就是说所谓全局调控结构是什么样的，仍不清楚。该研究利用基因表达谱系方法，对38种不同来源、谱系与阶段的人造血干细胞进行了相关分析，得出了一些具有紧密内在共表达性的基因“模块”（module）。随后的体外功能验证表明，除少数模块作用于特定的单个谱系外，绝大多数的模块在多种谱系的各个层面上都有表达，也就是说横向跨谱系，纵向跨阶段的表达。通过结合已知的特定转录因子作用，该研究鉴定出一些紧密交联的调控回路（regulatory circuits）以及大量转录因子在血液干细胞分化过程的不同阶段的差异性表达。 - a- s6 B; H" `% c$ T# l: H 0 t5 i& S a3 e, b, { r) R该研究作者据此结果认为，造血干细胞分化过程的基因表达可以分解为紧密相关共表达的基因“模块”，绝大多数的模块在不同谱系与阶段都有表达。而且，某些模块的表达在下一阶段的分化谱系仍会存在，也就是说其作用并不是一个开与关的过程，这与“谱系预激”(lineage priming）的概念是一致的。 6 o+ n: e- T9 L9 x: x7 |% H9 Y9 w. G6 N! H m* R
许多已知的转录因子可以归类为紧密相关的转录回路。大量的转录因子往往以协同调控的方式构成模块，作用于血液干细胞分化的不同谱系与阶段。需要指出的是，因为本研究采用的基因表达谱系方法属于“非假设驱动”(non-hypotheses driven）的，也就是说它不是用来确认某个转录因子作用的特定假说的，而是通过自上而下的方法，先找出具有密切表达相关性的模式，然后再结合实验数据寻找这些模式的生物学意义的。因此，该研究在作者不知情的情况下，“再发现”(rediscovered）了许多已知功能的转录因子，并能预测其功能。而且，也发现了许多尚未得到证实的紧密相关表达模块，有待于进一步研究其功能。. F7 Y" A' c$ u* t6 k: a
1 x; G0 M9 M2 X这个研究模式，有助于在更深广的维度上发现、证实、预测造血干细胞分化的转录调控机制，同时有助于解析一些血液肿瘤的分化调控机制。与其他基因谱系数据，包括表观遗传分析等，可以构想一个血液干细胞分化的“编码表”(code），为设计改造重组这些回路的方法，用于研究特定回路的功能，以及通过“重组”（reprogramming)以更有效地调控血液干细胞分化提供一个方案。 5 X* e A |9 Y. Y" n1 K" ^ ! w' Z, ^% ^" j' b' }) y7 [; J7 k延伸的意义。本项研究提出的基因表达谱系模式及其发现的转录调控模块、回路在血液干细胞分化过程中的重复、交叉、多样作用，对其他组织干细胞的分化调控研究具有普遍的意义。干细胞分化过程中的调控模式，远不是已知的个别或少数特定因子作用。大量特定功能性研究结果的基础上，需要结合基因表达谱系方法，在更高层次上解析复杂多样的调控网络，从全局角度指导局部调控机制的研究。 & ] e" x/ f+ q6 b) U7 T/ ^! U/ e # y8 A) z9 g' h: H0 t- l$ G0 ^$ ^( K从另一个角度，这么复杂的干细胞分化调控模式的终极表现会是什么样的，在未来研发干细胞分化产品应用上，带来什么好处和附加条件，是值得思考的问题。* H5 C3 _& i# k, H; W- U1 p4 e
