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标题: 肿瘤，这样理解可不可以？ [打印本页]

作者: qingbao 时间: 2011-3-13 23:57 标题: 肿瘤，这样理解可不可以？

在人类成熟体细胞转化为iPS细胞的过程中，日本研究小组的四个基因（Oct4, Sox2, c-myc, klf4）与美国研究小组的四个基因（Oct4, Sox2, Nanog, Lin28）有两个不同，还有其他研究小组通过多余四个或者少于四个甚至一个因子诱导成体细胞为iPS细胞。由此看出，能够实现成熟体细胞向iPS细胞逆转的信号途径并非是唯一的，应该是通过多条途径可以实现由成熟体细胞向iPS细胞转化。iPS细胞概念说明既然有可能通过转入转录因子改变细胞表型，这些因子所涉及的信号通路应该有化学小分子可以激活，也就是说有可能激活内源的因子实现体细胞向干细胞的重编程。3 D  O) P' D  j& R$ w$ ^

由此想到肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞主要来源于：1. 正常干细胞的转化；2.祖细胞。可以简单理解为肿瘤干细胞是由正常干细胞演变而来。其实从iPS的重编程研究，我们可以猜测，肿瘤干细胞除了以上两种来源，是否也有可能来源于成熟体细胞的重编程，即机体内源的重编程过程，类似于iPS。因此即使分离得到肿瘤干细胞，这个干细胞其前身也未必一定来源于正常干细胞，其有可能来源于成熟的体细胞。那么是什么激活了机体的重编程过程？2 {' ]; w& P  m& _9 e( A
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外界因素诸如物理的、化学的或者生物等外界条件的改变，引起细胞微环境改变，细胞微环境改变引起癌基因的激活，癌基因的激活导致细胞增殖和分化异常。癌基因的激活方式是多样的，包括基因放大、基因突变、基因过表达、基因重排、染色体转位、截短蛋白表达、异源启动子指导下的表达以及配体激活等。基因突变假说只是其中的一部分。比如肿瘤细胞异质性，在乳腺癌标本中几乎每个肿瘤细胞都出现新的基因型，很难找出它们的原型，所以有些致死性表型如浸润和转移不是基因变化的直接结果，而是经过独特的肿瘤微环境选育出来的。
" _1 h$ _0 h6 j& \8 t
这里癌基因的激活或者是肿瘤干细胞的形成，再或者是恶性肿瘤的形成，都可以归结为微环境改变而导致的表型变化。而这个过程涉及到的信号通路之间形成一个交错的复杂网络。比较一下正常干细胞和肿瘤细胞相关的以下信号通路（Lobo, et al, 2007）：Bmi-1、SHH、Wnt/-连环蛋白、Notch、Hox家族、PTEN、Efflux运载体、端粒末端转移酶，就可以看出这些通路之间存在相辅相成、相互制约和平衡的依存关系。再加上目前已经发现的几十种癌基因，未发现的可能还有很多。因此，系统是复杂的，从这个角度，肿瘤的难以靶向性也就不难理解。说到微环境，其含义是相对的。细胞膜内是蛋白体的微环境；核膜内是遗传物质的微环境。器官、系统，机体内的体液形成了循环内环境，连接各种细胞核组织周围的微环境。无论哪个微环境，细胞对其稳定性要求很高，因此微环境的调节以保持其稳定性可能要成为肿瘤治疗过程值得关注的一个重要环节。" o. H3 [6 H3 d. y  _% u
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请各位朋友多多指教！

作者: aminhair 时间: 2011-3-14 09:42

你的主要观点就是由肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞主要来源于：1. 正常干细胞的转化；2.祖细胞。从iPS的重编程研究，qingbao 猜测，肿瘤干细胞除了以上两种来源，是否也有可能来源于成熟体细胞的重编程，即机体内源的重编程过程，类似于iPS。 j: p/ v2 L- Q/ ~ g$ L
本人认为Oct4, Sox2是必须的基因。另外两个可能是通过不同的途径激活了同样的通路，达到了同样的目的。好多干细胞相关的基因就是癌基因。这些基因往往调控者细胞的关键基因，脱分化，周期，分裂等。所以我不知道能不能这样说，即，肿瘤是有一定程度分化的，不能像IPS那样分化各种胚层结构。而且不想IPS一样可以形成胚胎。但是肿瘤细胞不能。因为它们之间目前的差异就是可控性。或者说在肿瘤中缺乏可控性基因。

不知道说的有没有道理。呵呵

作者: qingbao 时间: 2011-3-14 11:40

回复 aminhair 的帖子( W; i& f( g# r! S3 X& ~( k e7 B
8 Q- G: A* O; T
我觉得基因突变假说有点狭隘，肿瘤干细胞假说关于肿瘤干细胞的来源有点绝对。/ V6 H1 G1 ~( i: i3 _
另外，肿瘤并非一定来源于肿瘤干细胞或者祖细胞，这个从ips的研究机制上可以看到，如果外源导入转录因子可以实现重编程，那么内源激活肯定可以实现。就是启动或者激活在正常环境下处于关闭或者休眠状态的全能性基因应该就可以。只是说外源导入对研究来说更方便，更容易观察到某些表型的变化而已。
1 ]' y2 ?/ G2 ^ S) K
肿瘤中有干细胞这样一种形式存在，而且是不正常的干细胞，但是这个干细胞并非是形成肿瘤的唯一途径，而只是其中一种途径而已，肿瘤的来源五花八门。纵观各种关于肿瘤形成的假说，归根到底应该都可以归结到微环境这个环节上来。

其实微环境从广义上来说，也不一定单单指干细胞微环境，还可以有机体微环境、肿瘤微环境、细胞微环境等各种说法。其实体内细胞的生长、增殖或许也是遵循普通的生态学规律。与整体生物一样，细胞的生存、结构和功能受其环境-体内微环境的直接影响，同类细胞在不同的为环境下可以表现出不同的结构和功能，甚至是相反的功能，犹如双刃剑。肿瘤是正常细胞或者干细胞在不适宜的微环境下作用得到的一种表型或者结果。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-14 12:35

支持！
内源性iPS是肿瘤的起始物，反过来，诱导iPS的因素都可以导致肿瘤。

作者: qingbao 时间: 2011-3-15 18:47

本帖最后由 qingbao 于 2011-3-15 18:48 编辑
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Niche的历史
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1978年，Schofield就将造血干细胞在骨髓中需要的微环境称为“niche”。“niche”是生态学的重要概念，即物种对环境要求的总和。生态学教科书将“niche”译为“生态位”。8 P  m$ Q8 L0 J1 o
5 u8 K% d2 z  E6 \# e' t
1917年，Grinnell就开始使用空间生态位的概念。
3 P4 e7 P8 ?4 G/ G) A; H0 J
1957年，Hutchinson提出n维生态位的概念，造血干细胞“niche”的研究证明了n维生态位概念的正确性。造血微环境的概念已被普遍接受，近年来肿瘤微环境成为生物医学的研究热点。) k% {6 k! j5 s" K$ R2 G
7 _' o; q$ e' B$ D$ x/ {, R6 K
1988年，法国著名的血液学和免疫家Jean Bernard召集不同学科的资深专家在巴黎举行研讨会，尝试用生态学观点研究造血机制和白血病，探讨如何用细胞生态学解释干细胞归巢（homing）等临床相关的细胞生物学和免疫学疑难问题。- P% Q; J$ E0 y) d8 Y5 |5 c
) j( I7 V1 l, P9 J
近二十年来，微环境的概念已经深入到医学生物学的相关领域。例如，将肿瘤及其微环境视为生态系统，与正常的响应组织比较，研究肿瘤的浸润与转移，从新的视角审视研究多年的疑难课题给人们许多新的启事。4 F/ h1 ?3 O2 E$ l0 P
6 M  P$ n5 ]% z5 D
2005年，诺贝尔医学或生理学奖授予证明消化性溃疡是由幽门螺杆菌引起的两位科学家，因为这个发现提示了众多慢性炎症性疾病的病因与微环境中共生或寄生微生物的关系。幽门螺杆菌引起的消化性溃疡在某种条件下可以导致肿瘤，进一步提示了微环境在肿瘤发生发展中的重要作用。

人类基因组完成后，用生物信息学分析技术发现许多患者基因组没有发生突变，疾病是由于基因组调控序列修饰及选择性表达所致。因此表观遗传学受到重视，表观遗传学成为联系环境-微环境-基因转录-细胞性质和行为的关键环节。
0 k2 k9 g2 D. ?! m
过去认为肿瘤基质只是肿瘤细胞的支持物，现在认识到它们在肿瘤发展中起着不可缺少的作用。比如肿瘤细胞与基质细胞间的对话（cross talking）。其实基质细胞的功能是十分复杂的，是肿瘤的一部分。! ?4 z; C. G5 y; c" h
0 M1 u/ ]2 d% m
目前已经有了对肿瘤微环境的某一环节作为靶点的药物，相比之下，对肿瘤微环境的理论研究相对滞后，只是研究热点，尚未形成公认的学科。实际上肿瘤微环境的理论研究就是将肿瘤视为新的生物种——机体产生的新的寄生物或新的组织、器官，机体组织作为它的环境，研究肿瘤与其环境的相互作用，就是用生态学观点研究肿瘤。与经典生态学不同，这是一个新的生态学领域，不仅是微观的，而且是以细胞社会为环境的生态学研究。* f+ F( e2 f9 J7 y# H$ }+ h' F+ @
. T; q" ?* z! W& p, V8 P
. f+ N- H1 D$ c) E4 F% d
以上内容整理自：吴克复等，《肿瘤微环境与细胞生态学导论》，科学出版社，2009年4月第一版! x- b. D2 I! h# c0 v2 T: \

作者: marrowstem 时间: 2011-3-15 19:27

个人认为在机体内，iPS过程不可能发生，不然一些病毒感染的患者会越来越年轻的概率很大，可以永葆青春或返老还童都不是没有可能。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-15 19:32

肿瘤干细胞到底来自那种细胞，在理论上可以来自三种细胞：1）隐藏于组织内的正常干细胞；2）前体细胞或过渡期扩增细胞（Progenitor cell or transit amplying cell or commiten cell）；3）分化成熟的细胞。
个人认为来自于正常干细胞是“正道”，其他两种细胞可能性很小。为什么这么说？因为有越来越多的实验证据和研究结果提示：癌肿最有可能是来源于干细胞的分化失常，而不是成熟细胞的去分化或逆分化结果所致。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-15 19:34

从肿瘤的发生条件来看，干细胞的确是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。/ }9 r1 S% [. G& g, G+ n
首先，肿瘤发生在某个细胞上，需要这个细胞具有不断分裂的能力，而且该细胞的基因突变不会因为组织的更新而丢失；5 h8 H$ }" \& n# j+ J( N
其次，发生基因突变的肿瘤细胞必须能保持在体内。这样看来，高度分化的组织特异性细胞不会是肿瘤的始作俑者，因为他们终究会走向死亡或凋亡；
虽然有实验证明，限制性的祖细胞也能被转化，但由于祖细胞存在的时间相对很短，而肿瘤发生也并不是一坎而就的事件，需要多步突变的积累，因此当机体不需要他们时，他们很快的会被机体代谢掉。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-15 19:35

如果肿瘤干细胞是来自正常细胞的突变，那么只能生存几个星期的皮肤细胞，怎么可能积累到这些足够的变异呢？而如果假定这些变异是在干细胞自我更新的过程中累积而成的，则似乎更具说服力。 7 ~& }' C+ s0 u0 L

作者: marrowstem 时间: 2011-3-15 19:36

那么处于中间分化状态的祖细胞或前体细胞（progenitor）可以作为癌变的靶细胞吗？ ' |" N2 G/ S* x* J
对此我这样理解，祖细胞不像干细胞那样经历新生物的转化，因为它们可以增值的时间非常短，如果不是很快的分化掉，就是很快的被凋亡掉，这样的现象在炎症或组织坏死修复过程中表现的尤其明显。那些多余或备份产生的中间期细胞（属于祖细胞）当任务完成而显得多余时，快速消失是他们唯一要做的事，而干细胞则完全不用遵循这个道理，因为他们能不对称地分裂，保持自己在体能长时间的存在。所以表面上看起来祖细胞的转化可以作为导致肿瘤发生的基础，但事实上他们要达到质变的一步离不开上游干细胞水平的突变积累。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-15 19:37

因此可以推测，正常干细胞才是是转化突变的最佳靶细胞，因为干细胞中存在着比成熟细胞多的多的累计突变的机会，那些在时间和空间象限有限的成熟细胞和祖细胞是达不到这一点的。由此可以认为，具有长久活力的干细胞才是肿瘤发生的真正元凶。干细胞是某些癌症、很可能是所有癌症的致病根源。有些研究人员认为，每一个肿瘤的核心都存在着少数恶变的干细胞，是他们源源不断地产生肿瘤细胞，导致肿瘤增大。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-15 21:40

marrowstem 发表于 2011-3-15 19:27 ; h# m0 U$ _2 l/ {# G2 b
个人认为在机体内，iPS过程不可能发生，不然一些病毒感染的患者会越来越年轻的概率很大，可以永葆青 ...

机体内发生iPS不会造成返老还童，相反会引发肿瘤，除了实体瘤和血癌外，比较典型的内源性iPS现象就是畸胎瘤。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-15 21:56

根据已有的报道可以得到这样的结论：成体细胞在体内可以去分化为全能干细胞（内源性iPS），这些全能干细胞在成体内（非胚胎性微环境中）可以转化为肿瘤；或者，至少说明成体细胞通过内源性iPS转化为肿瘤这条路线是通的。( N- A7 R3 N9 e2 h% x

作者: 深海寂寞鱼 时间: 2011-3-16 11:45

回复 qingbao 的帖子$ `7 ~) L1 q+ x; F+ V# R
) s6 V( q' d+ @3 p. ^
我来说两句我的看法。6 B, c( q5 e2 O. q& a
% [3 v1 H# e0 r& t0 l
   qingbao兄，由iPSc想到，肿瘤有可能是成体细胞重编程的结果。

   我同意并且支持这个观点。

   有三点问题，我和大家讨论一下：

   1. 肿瘤干细胞假设  是试图解释“肿瘤内部异质性”的过程中产生的。它的重要性在于说明了肿瘤内部的异质性是肿瘤细胞“等级性（Hierarchy）”组织的结果，并非“随机产生”。9 [% x3 O  m0 e5 r1 y3 `% L

      肿瘤干细胞假说，本身不排斥基因突变学说，二次打击学说，肿瘤的单克隆起源学说等等已有对肿瘤的认识。* I( R/ D  G9 s1 E8 F; r5 m
  R8 L& G8 |' {. M
      肿瘤干细胞解说本身也不排斥“随机作用”在“肿瘤内部异质性”现象中的作用

   2. 肿瘤干细胞假说  并不解决肿瘤的起源问题。这点可以参照多篇牛人的review。' ?! b6 [0 G* e+ d; r, h/ Y
. c8 w& K. E7 |( i/ X6 X# X( Z
      肿瘤干细胞可以来源于成体干细胞、祖细胞，也可以来源于已分化细胞的去分化。当然也可以理解为原来于成体细胞的重编程。! E" v5 N. k" v2 O5 a
6 v% t6 }5 b' ~
   3. 之所以大家会经常认为肿瘤干细胞来源于成体干细胞，是因为人们根据已有的知识体系，认为肿瘤的发生可能是复杂的过程，是个需要较长时间的过程；而成体的终末分化细胞可能没有足够的时间去经历这些过程；而成体干细胞或祖细胞由于具有自我更新能力，因此有足够的时间和机会去经历肿瘤发生的过程。由此产生一个推断，认为肿瘤干细胞可能会来源于成体干细胞或祖细胞。' B9 t) g5 `8 Z4 f
; i8 l  \  ^" F$ A- r; t
      但不能因为这点，而去否定上面的第二个问题。; H" R- y: t# y/ U

有空的话大家可以读读Nature上的这篇综述Cells of origin in cancer。% g3 {) X5 l4 n. L& n5 L' Q1 ]2 ?7 f

从这篇文章的题目，就可以让我们浮想联翩。题目为什么不是“the origin of cell in cancer”？& h. J0 }' X4 ~
: t9 w& [+ |4 c8 n
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上面只是我个人的一些学习感受，希望和大家一起分享。& w! T; t: ^2 _( W9 {8 K

欢迎大家多多交流。  Q, Y9 O  {& h2 P

作者: marrowstem 时间: 2011-3-16 18:09

本帖最后由 marrowstem 于 2011-3-16 18:11 编辑 . G4 E* E; B8 q/ A) w$ v+ F9 Z

sunsong7 发表于 2011-3-15 21:40 3 K( n5 W ?8 y G4 A' S
机体内发生iPS不会造成返老还童，相反会引发肿瘤，除了实体瘤和血癌外，比较典型的内源性iPS现象就是畸胎 ...

畸胎瘤的发生并不是因为有iPS现象的发生，至少到目前为止，相关的专业书上说的是：在胚胎发育时，一些很原始的细胞在组织内残留并被激活增值的原因，而并不是因为体细胞的逆分化发生。

作者: qingbao 时间: 2011-3-16 20:18

谢谢各位前辈不吝赐教，非常感谢。不过我还是有几个问题很困惑，想请教。5 a' B9 I! M& l$ h9 j" O

ips在体外已经做到，那么所有的原材料和条件在机体内都存在，或者可以使其存在，为什么在体内不可能实现呢？是不可能实现还是只是在某些特定条件具备的时候会出现？
7 U6 B- J1 g* p+ X" L
如果ips过程在体内可以实现，也就是说在体内可以成功诱导成熟体细胞去分化而表现出干细胞特性。那么就完全证明了分化细胞重新获得干细胞状态是完全可能的。$ o5 @& r9 t" s# y

marrowstem版主说如果ips过程在体内可以实现，“一些病毒感染的患者会越来越年轻的概率很大，可以永葆青春或返老还童都不是没有可能”，我觉得这倒不然。
) ]6 y0 K5 {8 y k) ^
为什么ips不安全？是因为导入载体和导入的基因有致癌作用，改变载体或者用小分子或者蛋白诱导就可以减少致癌性吗？至少用小分子或者蛋白诱导，诱导的也是体内存在的癌基因、原癌基因和全能型基因的激活，不可能避开这样一种通路，凭空得到ips细胞。而这样一种破坏或者违背机体正常生长发育路径的叛逆行为，纵然不可能返老还童，而是得到相反的我们不愿意看到的结果，可能形成肿瘤。& w1 j0 ^/ @: a) r! y) X
3 M8 N5 K; X0 Y ]% P

作者: qingbao 时间: 2011-3-16 20:24

本帖最后由 qingbao 于 2011-3-16 20:29 编辑 7 \/ N+ L3 F1 }! ~
; C0 c) r' C6 n& C: h3 G
避开体内是否可以实现ips不说，体外ips实验，其实已经可以证明分化细胞甚至是终末分化的成熟细胞的细胞核仍具有全能性。只要通过一系列特定的调控因子的重置就可以表现出来，成功诱导成熟体细胞的去分化而表现出干细胞特性。4 j* i/ S. C1 b
6 G Q5 }1 J- l e1 `" z
不过，从marrowstem版主用排除法来排除从成熟体细胞得到肿瘤干细胞的可能性上，确实分析得很有道理。那么到底在哪个环节可以解开这个谜团？肿瘤形成的过程到底是一个渐进还是突变的过程，或者都有可能存在？8 |) R8 B6 g( O: _ r! g. U
, }; C% M. w) |( f2 O
" ~9 E+ m+ [. N2 u& e

作者: qingbao 时间: 2011-3-16 20:38

本帖最后由 qingbao 于 2011-3-16 20:46 编辑
) ?* A* a3 Y1 `$ l q6 i
还有，从肿瘤团中分离得到的肿瘤干细胞是否可以真正代表其在体内的天然状态？因为本身这个分离和分选的过程就会破坏肿瘤以及或许存在的肿瘤干细胞生长的微环境。检测肿瘤干细胞的免疫缺陷鼠成瘤性模型是否能够真正代表人体。肿瘤干细胞只是肿瘤中一小部分细胞的原因可能是只有这一小本分移植瘤能够适应小鼠体内的微环境而生长。有没有可能：其实所有的肿瘤细胞都有成瘤性？

假设分离得到确实是干细胞，有没有可能这种干细胞只是被趋化至肿瘤部位，因为其自身的可塑性而表现出恶变的表型，但其实它对肿瘤的形成和转移并不存在实质性贡献?

在肿瘤的异质性上，已经有研究者对来自某些组织的癌症样本进行分析，发现其基因表达和表观遗传性质存在差异，说明它们之间可能不是亲子关系。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-16 22:40

回复 marrowstem 的帖子0 w0 Z6 p+ g& C0 l" |5 I$ m& {
+ v3 [6 l& d& f/ k/ S5 v
畸胎瘤并非从母体里带来，而是一种随时可能爆发的肿瘤，小则刚出生的新生儿，老至九十多岁的老妇人，包括男性都可以发生畸胎瘤，而且畸胎瘤的恶性倾向随着年龄的增长而呈上升趋势，随着人们对干细胞认识的深入，教科书上关于畸胎瘤起源于残留的多功能的原始胚细胞说法迟早需要改写。

作者: qingbao 时间: 2011-3-16 23:10

回复深海寂寞鱼的帖子
! t6 G2 D) y8 q" ?4 R$ C
谢谢推荐的原文，刚下载了，在看。[attach]23137[/attach]

作者: marrowstem 时间: 2011-3-17 20:20

sunsong7 发表于 2011-3-16 22:40
: ~! h- _; `6 x0 n6 K# A回复 marrowstem 的帖子% j8 X/ I* ` m3 ~5 W5 y5 r1 u

+ L9 }6 ~! o, E畸胎瘤并非从母体里带来，而是一种随时可能爆发的肿瘤，小则刚出生的新生儿，老至 ...

5 @$ {8 a( a. P9 C& T: Y2 D% Y$ ~+ d+ i
老兄，畸胎瘤并不是以一种肿瘤的形式在机体内原本存在的，他也是通过细胞内的基因累积突变才质变发生肿瘤的，其实任何一种肿瘤，不管他有多异质性，都是来自一个肿瘤起始细胞的扩增。想想看，人这么复杂的生物都是来自于一个细胞（受精卵）。/ l4 h N! b1 j3 }" d9 L! ^/ q
另外表示不能苟同的一点是，现在在肿瘤研究论文的杂志中，一个最明显不过的倾向是——当讨论某一种肿瘤的细胞起源时，往往排在第一条理由的是说他们起源于组织内原本就存在的干细胞。
如果肿瘤细胞是因为iPS过程发生来源的，或iPS过程事实是可以在体内发生的话，那么也许可以推测：有多少的肿瘤发生率，就有多少的长生不老率，单种肿瘤发生率10万分子几总有吧，各种肿瘤的发病率加在一起还要高，但你看到世界上几十亿人有一个长生不老或返老还童吗？
个人早就说过，iPS细胞就像中国的狗皮膏药，里面的机制根本弄不清楚，而我们看到的也许只是表面的表象，背后的“深机”可能又是另外一回事。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-17 20:33

如果有人一定要问：干细胞，肿瘤和iPS细胞之间到底会存在什么关系？我个人的理解是：每个肿瘤的那个最先产生的肿瘤起始细胞来自于干细胞的异常分化和增值，而iPS细胞则一边晾着、根本没他的份，原因是这个细胞重编程过程不可能在体内会发生。. z5 Q: ]0 Q' d- Z$ ]7 ?) p
如果体细胞逆分化过程是可以在体内发生的，那么超过万万亿个细胞数目的机体内的任何一个器官或一种组织都发育不成熟，结局是一片混乱的组织结构，单个机体肿瘤的发生率可以提升成千上万倍。$ W. Q4 y; P2 q/ z3 o& _
（个人对肿瘤发生机制的理解，仅供参考）。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-18 14:31

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-18 14:43 编辑 ! I- l& f. f5 N+ j; U, `* U8 ~
9 ~" ^+ W, t, g* c. i; V. R! j
回复 marrowstem 的帖子

不能接受你关于“如果肿瘤细胞是因为iPS过程发生来源的，或iPS过程事实是可以在体内发生的话，那么也许可以推测：有多少的肿瘤发生率，就有多少的长生不老率”的观点。

没有证据支持iPS可以让人类长生不老或返老还童，逻辑上说不通，相反老狼认为体内自然发生iPS带来的是将是肿瘤疾病，而非健康长寿。
由于病毒感染等随机因素造成的体细胞重编程的效率无法与体外有目的诱导iPS操作相提并论，属于小概率事件，更进一步，内源性iPS转变为肿瘤也只是在体内多种不确定命运中一种，由此导致肿瘤发生的小概率。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-18 15:03

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-18 15:10 编辑 * H0 c# f) `8 S+ ^& Z3 K* g- E

推理过程：
A-体细胞在体外可以被重编程；. w. R0 e+ p: H o' B! T" t
# T. Q+ `9 h+ O
B-体细胞在体外可以被诱导为iPS；

C-iPS可以导致恶性肿瘤；
5 p5 A$ A4 D* u1 d7 s2 x
D-重编程因素在体内可以存在；
1 l2 r5 H; ]$ f9 {
E-体细胞在体内可以被重编程（细胞病变）；

F-重编程体细胞有机会形成内源性iPS；4 Z# o- D+ K5 Z1 S# I& U
- C* k4 M( h5 d8 o! h
G-内源性iPS在成体为环境中命运具有不确定性（不稳定性）；
+ M+ x" k! n2 R
H-内源性iPS可以选择自主生存方式（癌变）

结论-内源性iPS导致恶性肿瘤的路径可以存在。" L8 C. ^+ K1 z( Q9 j; Q2 x9 q

作者: marrowstem 时间: 2011-3-18 17:34

回复 sunsong7 的帖子
$ s9 O% q4 s0 ?
iPS细胞产生的过程本身就是一细胞逆分化的过程，他并不是瘤细胞的代名词，目前不放心的仅是这个细胞重编程过程中可能存在产生瘤细胞的概率，而绝大多数诱导产生的iPS细胞是没有问题且安全的。所以如果这种现象在体内是可以发生的话，那么绝大多数的情况下产生的iPS细胞应该是正常的“stemnnes“细胞，而只在极少概率的情况下才有瘤细胞的产生。) H8 x, j8 S- L! i8 h# m/ d# g
所以我推测这种细胞重编程过程在体内是不可能发生的，不然任何含有上千亿个以上细胞的物种都不会衰老。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-18 18:07

我不知道在你心目中这种iPS细胞产生的概率在体内有多大，在体外诱导的情况下现在大约估计是千分子零点几。如果按你所说，每个或每次肿瘤的发生都是一次iPS的过程，那么这种概率应该是不低的，那么在体内iPS细胞产生的情况应该是发生不少的，正常的iPS细胞产生肯定要比异常会导致iPS细胞的概率要多得多。' V6 X" D& y( p! G$ \0 t* {( H
因此如果体内的情况真的是这样，那么机体还会衰老吗？胚胎发育出来的将是满含肿瘤的一个畸胎瘤。另外其实在成体中，细胞的新旧更替无时不在发生，光胃肠道上皮细胞每年的更新量超过60kg，因此如果iPS细胞过程是存在的话，不会乱了套吗？
从干细胞开始，从新到旧，组织的排列是极端有序的，如果iPS细胞可以随便发生，那任何组织是不可能发挥正常功能的。4 L k9 f+ L" R# J$ r* I% t2 \
不知我这样理解可不可以？仅供参考。

作者: weiyepan 时间: 2011-3-18 21:40

回复 marrowstem 的帖子

虽然我也不是很赞同体内可以iPS的观点，但我也不是很赞成您这个说法：
"如果按你所说，每个或每次肿瘤的发生都是一次iPS的过程，那么这种概率应该是不低的，那么在体内iPS细胞产生的情况应该是发生不少的，正常的iPS细胞产生肯定要比异常会导致iPS细胞的概率要多得多。"5 e; u5 f$ o9 k% N
因为体内niche的环境是均一的，至少从特定部位来说应该是均一的，在那种环境下，会不会iPS并不能选择它的发展方向，只能选择癌化。从一定的程度上来理解，是niche决定了癌化，而并不不是PSC选择了癌化，有这样的可能么？

作者: 饶冠华 时间: 2011-3-18 21:55

大家看看这篇文章吧 [attach]23283[/attach]& v6 p) _. W: u: y; T; h
Mouse Fibroblasts Lacking RB1 Function Form Spheres and Undergo Reprogramming to a Cancer Stem Cell Phenotype
Summary
Activation of the RB1 pathway triggers the cell-cycle arrest that mediates cell-cell contact inhibition. Accordingly, mutation of all three RB1 family members leads to loss of contact inhibition and outgrowth of fibroblasts into spheres where cell-cell contacts predominate. We present evidence that such outgrowth triggers reprogramming to generate cells with properties of cancer stem cells. Fibroblasts with only a single RB1 mutation remain contact inhibited; however, if this contact inhibition is bypassed by forcing the RB1/ cells to form spheres in suspension, cells with properties of cancer stem cells are also generated. These cells not only form tumors in nude mice but also generate differentiated cells. We propose that contact inhibition imposed by the RB1 pathway performs an unexpected tumor suppressor function by preventing cell outgrowth into structures where cells with properties of cancer stem cells can be generated from differentiated somatic cells in advancing cancers.2 C7 k: ]9 p, r; F: e

这篇文章的思路跟ips差不多 ips技术表明通过在体细胞内过表达某些基因可以把体细胞重编程为干细胞，而这篇文章则提示通过降低某种基因的表达可以把普通细胞转化为类似于肿瘤干细胞性质的细胞~ 有兴趣的可以阅读一下
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作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 10:10

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我个人的意见是niche决定癌化是干细胞在这个“不正常巢”里面的异常分化，而不是随便什么体细胞都可以发生的，癌细胞与niche的关系是内因与外因的关系，他们相辅相成，最终达到质变（恶变）的发生。
癌变需要iPS这个过程参与其中吗？我持51%以上的否定态度。其实在教科书上早已写的都是比较明确的，一种最常见的癌前病变——肠化，并不是原来组织部位的细胞直接转变为另一种原本不会在此部位产生的细胞，如肠道上皮细胞出现在胃粘膜中，而是胃粘膜原部位的细胞在因为各种原因死亡后，因为环境的变化，胃粘膜里的原始细胞（干细胞）在修复更新过程中异常发育而产生生了肠化的细胞。
因此个人认为，机体是不需要这多此一步的iPS的过程存在的，任何组织都是高度有序的，不然会乱套的，我想进化也是不允许此多余的“步骤”存在的。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 10:14

回复饶冠华的帖子1 {2 ^( Q% Q7 {& C

成纤维细胞到底是一种怎样的细胞？个人认为他本来就是一种具有stemnnes的细胞，为什么这么说，因为早已有实验证明，它本身就具有一定的再生和分化出其他种类性质的细胞。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-19 13:55

marrowstem 发表于 2011-3-19 10:10 7 p; L/ B0 p, a s5 U
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6 N/ Y* _! B, u0 d& S# K 我个人的意见是niche决定癌化是干细胞在这个“不正常巢”里面的异常分化，而 ...

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同意niche决定细胞命运的说法，但是癌化不可能是一步完成的“突变过程”，摆脱组织的异己分子会被“警察”直接清除，等待恶劣微环境中病变细胞的命运只有死亡；内源性iPS拥有与胚胎干细胞同等的豁免权，可以和警察同流合污，实现免疫逃逸，从而有机会进一步转变为癌细胞——自主生命。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-19 14:33

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-19 14:35 编辑

肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。
试想：假设只有一个体细胞直接突变为癌细胞，出现在并不适合的微环境命运会如何？3 v: E- V% I. G# H
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在动物身上制造肿瘤模型时，接种量是必须考虑的因素，只有植入足够数量的肿瘤细胞再能改变微环境是肿瘤细胞能够生存和生长下来，如果仅仅接种一个肿瘤细胞是不大可能造成肿瘤的。
老狼观点：一个体细胞癌变不足以形成肿瘤，肿瘤的形成需要一个实现免疫逃逸的中间态——内源性iPS。& y$ p4 E$ k- b t2 m

作者: 小伟-虎啸龙 时间: 2011-3-19 16:04

本帖最后由小伟-虎啸龙于 2011-3-19 16:05 编辑 ) G7 `& a; t" n6 K
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the hallmark of cancer:the next generation今年刚出来的一篇文献，是癌症领域的大牛写的，可以看看

作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 16:13

回复 sunsong7 的帖子/ i/ h" \6 j7 ^1 {0 f+ R4 o. G

肿瘤在起始形成时当然是单克隆性的，当然肿瘤的异质性也是明确存在的一个事实，那异质性又是怎么回事？那是因为肿瘤形成后在进一步增大时，因为瘤细胞所处环境不同的原因而异常的向不同方向的分化，当然异质性最重要的本质是——那些具有成瘤性质的细胞（肿瘤起始细胞）的clone evolution，此对肿瘤治疗是最致命的，是导致化疗后产生耐药性的本质原因。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 16:13

细胞遗传学研究证明，肿瘤是由一个转化细胞的不断增生繁衍而来，即肿瘤的形成是一种单克隆性生长方式，而非多克隆性增生，如对子宫平滑肌瘤的G6PD同工酶分析显示，一个平滑肌瘤体中往往只含有一种G6PD同工酶，而正常子宫平滑肌中则有两种；另外也证明多发性子宫平滑肌瘤的不同瘤体中所含有的同工酶是不同的，因此它们属于不同的克隆来源；5 {9 r. N! V5 x; @0 ^% V& A5 x; C

作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 16:13

B细胞来源的淋巴瘤也被证明是单克隆性的，抗体检测显示，瘤细胞只产生一种免疫球蛋白的轻链，K或L链，而反应性淋巴细胞增生则两种轻链都存在。因此肿瘤形成往往是由细胞在再生过程中发生错误而导致，并由一个异常细胞的分化和增值而形成，这个细胞被称为肿瘤启始细胞。

作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 16:22

如果肿瘤不是单克隆起源的，那我们目前在临床上对一个mass进行良恶性诊断的判断都会是错的，而事实是这种根据单克隆的判断可以让我们有99%以上的自信告诉患者或家属他患的是一个肿瘤或仅是一个增生的结节。所以这是一个非常成熟并已在全世界的医院或实验室广泛应用的一个方法。我想在告诉患者他的肿块是否是良恶性的问题上，这可不是允许医生随便说的，那可是性命关天的事，对不对。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-19 17:37

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正是因为肿瘤细胞是单克隆性的，体细胞直接突变为肿瘤的说法才站不住脚，单一细胞癌变后在不合适的微环境下无法生存，很快会被免疫系统所清理不足以形成肿瘤；9 A' N O( c( ]' Y z" h. J
肿瘤形成需要一个免疫逃逸过程，而内源性iPS恰恰可以充当这个中间态。7 I* Q1 {5 m: [2 G7 ?

作者: marrowstem 时间: 2011-3-19 18:52

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那个癌细胞不是来自原本体内就已存在的细胞的异常分裂产生的？难道癌细胞象细菌或病毒一样是外来传入人体内的吗？个人认为肿瘤的发生就是因为已有所异常（基因突变）、并具有分裂功能的细胞在异常niche中的进一步增值和异常分化，而之所以他能逃避免疫监控，就是因为他躲在异常的niche中而不能被消除。

作者: fantafiction 时间: 2011-3-19 21:44

请问现在有用肿瘤细胞做核移植的吗？能向下发育到囊胚甚至生出动物吗？

作者: marrowstem 时间: 2011-3-20 10:04

回复 fantafiction 的帖子, F3 o* F$ ~+ a) j) N

个人认为绝大多数的肿瘤细胞的核是极端不稳定并散了架的，做核移植成功的概率应该是比体细胞核移植更小的比率。
至于有实验证明某些瘤细胞通过移植实验被发现可以分化转变分化为正常的细胞，个人认为：1、要看移植的是什么种类的瘤细胞，他们是不是本身比较幼稚、可以分化产生其他种类的细胞来；2、另一种可能是被移植的瘤组织或瘤细胞是不是纯的，在分离或纯化时里面会不会含有其他种类比较幼稚的细胞，如成纤维细胞、组织干细胞或肿瘤起始细胞等。

作者: fantafiction 时间: 2011-3-20 11:12

我现在还不明白肿瘤的发生到底是由于外部或内部原因，导致基因突变，染色体断裂等变化，还是由于表观修饰发生变化导致，应该2者都有之，主导的原因是哪个呢？我们现在在培养基里添加些容易致癌的转录因子，能定向把正常细胞转化为癌细胞吗？

作者: sunsong7 时间: 2011-3-20 13:23

fantafiction 发表于 2011-3-20 11:12 4 `5 A6 o z( [) @* g% X7 S
我现在还不明白肿瘤的发生到底是由于外部或内部原因，导致基因突变，染色体断裂等变化，还是由于表观修饰发 ...

+ l% E& F4 B, h9 C# Y# N/ m s
很好的问题，细胞在体外培养过程中在一些因子刺激下可能出现“疯长”或“永生化”现象，细胞建系后距离癌转化也就不远了。
另一方面，诱导iPS的操作也可以用来诱导产生肿瘤，反过来致癌因素可以用于产生iPS...说到底iPS就是一种人为将正常体细胞转化为不稳定细胞的过程，关注一下丁盛研究，他们正在尝试用小分子诱导iPS。 }, i, ?4 ]" y5 J$ z( a* W

作者: fantafiction 时间: 2011-3-20 13:25

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谢谢

作者: sunsong7 时间: 2011-3-20 13:41

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在培养基中直接加入转录因子恐怕细胞无法吸收利用，最好是用载体导入。

作者: 恒宇 时间: 2011-4-9 10:49

从理论上来说，肿瘤细胞的产生归因于内外两种因素，内因主要是基因为主的改变，外因则是环境的变化，在生物学中最重要的两个法则：表现=基因+环境；中心法则。这个问题又回到了上个世纪的摩尔根学派和米丘林学派的争论中，实际上两个都是说的通的，如果能把连个学派的思想结合起来理解问题就会更明朗的，所以不管说肿瘤来源于哪里，是什么导致的，无非都是这几个的关系的作用，当然了肿瘤的来源大多数都是猜测性的，并没有了解肿瘤或癌症的本质，进而谈论其的来源等等，都是白做工的，所以得重新思考肿瘤的本质或癌症的本质，才能理解其的来源和发生以及治疗的策略，就比如2010年的国家最高科学技术奖的获得者王振义的诱导癌的分化治疗癌症的思想得到了证实，这就说明了我们以前对癌的本质是不了解的都是知道他的特征而已，而且对于这个实验思路的本身来说可能是一种偶然性下的发现，但是对于本后的本质或原理可能不一定知道，这就要我们深深的反思我们以前的思路和理论的正确性问题。

作者: 7ubo 时间: 2011-5-10 03:45

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请教一下，您知道干细胞这个概念或者说现象最初是怎么发现的吗？

作者: sunsong7 时间: 2011-5-21 11:40

回复 7ubo 的帖子: x: I& M; Z. q! Q4 Q

干细胞概念来源参见：http://www.stemcell8.cn/forum-re ... 657-pid-358239.html

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