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标题: 把癌细胞改造成正常细胞？ [打印本页]

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:28 标题: 把癌细胞改造成正常细胞？

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-29 11:52 编辑 ! n8 |2 E2 j0 s* _( ?' [* G7 j: }

一部分人认为癌细胞走上了一条不归路，必须找到消灭癌细胞的有效方法才能征服癌症，而另一些人则试图感化肿瘤，希望癌细胞改邪归正...: f+ g8 d4 E7 C: L* Z

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:29

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-29 11:38 编辑 # ^0 g/ z( g4 Z

有报道“肿瘤干细胞可以产生血管系统 http://www.stemcell8.cn/thread-33008-1-1.html”，
还有报道“诱导分化疗法消除肿瘤干细胞 http://www.stemcell8.cn/thread-17960-1-1.html”

那么，是否有可能将肿瘤细胞诱导分化为正常组织呢？9 I# S3 ~6 F+ F

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:34

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-29 12:00 编辑 ( ]* N2 A6 k4 {; q& x/ X- Y

2010年国家最高科学技术奖获得者最早做这肿瘤细胞诱导分化尝试：
　　王振义，男，1924年11月出生于上海。1948年毕业于震旦大学医学院，获医学博士学位。曾任上海第二医科大学校长等职，1994年当选为中国工程院院士，现为上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授、上海血液学研究所名誉所长。 4 l. L7 k% O8 a: h6 D: e

　　作为一名血液学专家，王振义院士在60余年的从医生涯中，为医学实践和理论创新做出了重大贡献，他成功实现了将恶性细胞改造为良性细胞的白血病临床治疗新策略，奠定了诱导分化理论的临床基础；确立了急性早幼粒细胞白血病治疗的“上海方案”，阐明了其遗传学基础与分子机制，树立了基础与临床结合的成功典范；建立了我国血栓与止血的临床应用研究体系。   o9 L1 O6 s* _" H6 i5 D8 O
6 l/ @, C* S0 i" ^. \+ W4 H
　　急性早幼粒细胞白血病（APL）是临床表现最为凶险的一种白血病类型，其缓解率低、死亡率高。传统化疗在杀死白血病细胞的同时，对正常细胞也具有杀伤作用，会加剧出血，导致早期死亡。王振义院士依据诱导分化学说，在大量实验的基础上提出了治疗APL的诱导分化疗法，证明采用全反式维甲酸可以将恶性早幼粒白血病细胞诱导分化为良性细胞，引起了国内外医学界的高度关注，并得到了国际同行的广泛证实。2009年美国“临床指南”将全反式维甲酸治疗APL定为规范性治疗方案。在有效缓解治疗APL的基础上，王振义院士不断优化治疗方案，发现联合应用维甲酸和氧化砷治疗APL，可使五年生存率上升至95%，从而使APL成为第一个可治愈的成人白血病。为此，国际血液学界特将此方案誉为“上海方案”。在临床治疗获得巨大成功的同时，王振义院士又揭示了全反式维甲酸诱导分化APL是一种针对致癌蛋白分子的“靶向治疗”方法。维甲酸的应用开拓了人类治疗肿瘤的新思路与新途径，成为转化医学的典范；“上海方案”是诱导分化学说的具体体现，是靶向治疗的成功范例。 % t* [3 ]  N$ j0 Z4 u
( Z  e& z/ D0 @
　　王振义院士于1988年在《Blood》上发表的论文，迄今已被广泛引用1713次，成为全球引证率最高和最具有影响的代表论文之一。1994年，王振义院士获得国际肿瘤学界的最高奖––凯特林奖，评委会称他为“人类癌症治疗史上应用诱导分化疗法获得成功的第一人”。此外，他还获得瑞士布鲁巴赫肿瘤研究奖、法国台尔杜加世界奖、美国血液学会“海姆瓦塞曼”奖、求是杰出科学家奖、首届“何梁何利科技奖”等。 7 ?  y& h$ K1 c8 K4 k0 Z3 K

　　王振义院士作为一名医学家，秉承高尚医德，拯救了无数生命，作为一名科学家，成功实践了诱导分化理论，取得了一系列具有国际影响的科研成果；作为一名教育家，为国家造就了众多优秀的血液学专业人才，对世界医学发展做出了重大贡献。 ( C. J2 t1 |9 D# Z- _* {  V

附：ATRA和ATO对APL细胞组织因子表达的调控机制：ATRA或ATO治疗APL能取得良好疗效的重要原因之一是出血症状很快明显改善，因而使患者不因出血而早期死亡，患者可在药物的继续作用下，达到完全缓解。王振义院士研究组发现在ATRA作用下，APL和内皮细胞膜上的促凝活性（PCA）和组织因子抗原（TF）表达均下降（代表论文14），相反柔红霉素（治疗APL的化疗药物）可使APL细胞的TF增加。以上发现可以解释单用化疗患者常早期死亡于出血，这是由于化疗可使TF表达增高，引起弥漫性血管内凝血导致严重出血，若用ATRA和ATO治疗，则TF的表达下降，出血症状很快得到改善，有利于获得完全缓解。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:45

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-29 12:03 编辑
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【摘】 王振义院士：癌症诱导分化第一人 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/1/242939.shtm
王振义：1924年11月生于上海，祖籍江苏兴化。1948年毕业于震旦大学获医学博士学位。1994年当选为中国工程院院士。曾任上海第二医科大学校长（现上海交通大学医学院），瑞金医院上海血液学研究所所长，现为上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授，上海血液学研究所名誉所长。5 Y& ~( g+ e0 w' L" p. c
1978年，他与血液科孙关林、陈淑容、蔡敬仁等研究白血病的治疗，并进行临床研究。当时，治疗白血病有两条研究途径可循，一是用化疗的方法杀死白血病细胞，二是诱导分化，将恶性的白血病细胞转变为良性细胞。当时国际科学界曾有过相关报道，但仅停留在研究阶段。1971年，英国的Friend等报道小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜诱导分化。1980年及1983年，美国的Breitman等报道人类髓系白血病细胞株HL-60和U937及新鲜急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞在13顺维A酸（13顺RA）及全反式维A酸（ATRA）作用下，可以向正常细胞逆转。+ [/ Z3 `# W$ ?" ~( a8 `
4 ]* C& Y& W) q, s7 V

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:48

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-29 11:58 编辑
9 [9 {% b2 f! V5 d2 M t6 O1 q
在儒家“改邪归正”思想的影响下，王振义率领的研究组选择了诱导分化治疗白血病的途径。他的研究组证明ATRA在体内可使新鲜APL细胞向成熟细胞分化。1980年，ATRA批准在临床上使用，用于治疗某些皮肤病。在没有13顺RA的情况下，取得病人和家属的同意，他试用ATRA治疗晚期或化疗无效的APL患者，取得惊人效果。

同行对这一治疗方法的评价是，急性早幼粒细胞白血病应用ATRA治疗的病例早期完全缓解率高达85%～90% ，这种方法副反应少、不抑制造血、不引起出血、使用方便（只要口服）、价格低廉。这不仅为过去被认为治疗困难、死亡率高的急性白血病找到了一种新的治疗方法，而且还为肿瘤可以通过诱导分化治疗的理论和治疗途径提供了一个成功的范例，引起国内外学者广泛重视。目前联合应用ATRA、砷剂及化疗，APL患者的5年存活率已高达95%，成为第一种可以治愈的急性白血病。

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:48

本帖最后由 sunsong7 于 2011-3-29 11:56 编辑
I9 C, e/ x& h( v w x9 }
国际同行对王振义的研究有3个评价：7 G: P L& v. o# p3 X- \& O
一是在癌症研究史上第一次发现了如何使用自然物质，而不是有毒的化学物质，将癌细胞改造为正常细胞——这一研究不仅仅停止了在体外和动物身上进行实验，而且在治疗运用中取得了成功；6 ^7 }3 K! S- G+ S
其二，初步弄清了全反式维甲酸在白血病患者体内是如何起作用的；
其三，他治白血病不是用传统的化学、放射疗法，不是用杀灭细胞的方法，而是把癌细胞改造成正常细胞，并且把传统的中国理论与现代医学实践相结合，为治疗癌症提供了全新的途径。; q, u" i6 p1 l8 L+ B, d9 }1 N+ J" c

作者: sunsong7 时间: 2011-3-29 11:51

“您的工作不仅指出应用一种简单的方法可以治疗一种特异的疾病，而且更新了可以应用单一药物通过诱导分化治疗癌症的概念。”在美国哥伦比亚大学举行的2001届毕业典礼上，校长乔治·鲁普这样评价王振义。在这次仪式上，王振义获得该校荣誉科学博士学位，成为我国第一位获此殊荣的科学家。

作者: 龟酱 时间: 2011-3-29 13:02

今天受益匪浅~~~撒花>W<~~~谢谢啦" L& v- J0 _& s& p0 \5 [. H
LZ癌细胞可以诱导成正常细胞的想法是根据王振义老师的成果来的么？

作者: sunsong7 时间: 2011-3-30 19:16

Definition of Differentiation therapy" o; {0 r, o8 e9 v* @- j7 R* u
; x; r1 F7 ]) E
Differentiation therapy: An approach to the treatment of advanced or aggressive malignancies in which the malignant cells are treated so that they can resume the process of maturation and differentiation into mature cells.
: K$ ]5 f# R, Y9 X% K$ a
Differentiation therapy is based on the concept that cancer cells are normal cells that have been arrested at an immature or less differentiated state, lack the ability to control their own growth, and so multiply at an abnormally fast rate. Differentiation therapy aims to force the cancer cell to resume the process of maturation. Although differentiation therapy does not destroy the cancer cells, it restrains their growth and allows the application of more conventional therapies (such as chemotherapy) to eradicate the malignant cells. Differentiation agents tend to have less toxicity than conventional cancer treatments.

The first differentiation agent found to be successful was all-trans-retinoic acid (ATRA) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL). APL is the result of a translocation (an exchange of chromosome material) between chromosomes 15 and 17. There are two chromosome breaks: one in chromosome 15 and the other in chromosome 17. The break in chromosome 15 disrupts the promyelocytic leukemia (PML) gene which encodes a growth suppressing transcription factor. And the break in chromosome 17 interrupts the retinoic acid receptor alpha (RARa) gene which regulates myeloid differentiation. The translocation creates a PML/RARa fusion gene. It produces a chimeric protein that causes an arrest of maturation in myeloid cell maturation at the promyelocytic stage. (It reduces terminal cell differentiation.) And this causes the increased proliferation of promyelocytes. 2 Z) T& ~/ h2 W9 \6 f2 I+ c

Most APL patients are now treated first with all-trans-retinoic acid (ATRA). It causes the promyeloctes to differentiate (to mature) and so deters them from proliferating. ATRA induces a complete remission in about 70% of cases. ATRA is the prototype of a differentiation therapy agent.- {) q# E1 Q, F K7 J0 q' \
http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=19760# \% f- K* |$ N4 n
: a+ y, C" \& ?# B: h1 ^1 B
attachment：Differentiation Therapy
The Cancer Handbook 1st Edition. Edited by Malcolm R. Alison 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
[attach]23969[/attach]

作者: 恒宇 时间: 2011-4-9 10:28

这个观点足以证明了，癌就是滞育在卵裂期或桑椹期的胚胎，通过人为的诱导可以使其顺利的传出癌期而发育分化为正常的细胞，这就是全息胚学说的一个很好的例子。

作者: 恒宇 时间: 2011-4-9 10:34

哺乳动物的胚胎可以在输卵管中进行迁移，比着床，发育而诱导子宫内膜形成血管进而发育生成胎盘。其中的定向迁移，着床后诱导血管系统的产生，以及胚胎的可快速分裂等特征与癌在人体内的特征是相同的，从理论上也解释了癌的本质就是滞育在卵裂期或桑椹期的胚胎，通过诱导等手段可以使其继续沿发育时间轴向前推移，进而穿出癌期，分化为一般的组织细胞。这就是癌治疗的理论基础。

作者: sunsong7 时间: 2011-5-3 17:12

肿瘤的诱导分化 http://www.cnbiotech.com/html/cell/20071130/2795.html$ w% g% J' z( _) T
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肿瘤的诱导分化就是应用某些化学物质使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。在分化诱导剂的作用下，肿瘤细胞的形态特征、生长方式、生长速度和基因表达等表型均向正常细胞接近，甚至完全转变为正常细胞，这种现象称为诱导分化（induced differentiation）。采用这一策略进行恶性肿瘤的治疗，称为分化治疗（differentiation therapy）。目前，诱导分化治疗的研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点。维甲酸已成功地应用于急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗，实体瘤诱导分化也处于体外实验阶段。4 K  I0 m4 Y& A; e9 o7 c# |

（一）诱导分化的机制
分化诱导剂作用于肿瘤细胞后，通过信号转导机制诱导肿瘤细胞分化，封闭或抑制肿瘤细胞中与细胞增殖有关的受体；降低蛋白质的磷酸化水平，促进细胞分化基因的表达；启动细胞凋亡程序。有些表现为先分化后凋亡，有些表现为分化与凋亡同时发生。诱导剂对肿瘤细胞的作用与以下因素有关。

1．信号转导与肿瘤分化细胞的增殖和分化均与信号转导途径有关，不同的分化诱导剂尽管其作用方式不同，其最终结果都是抑制细胞增殖信号，同时启动细胞分化和凋亡途径。例如， cAMP信号途径参与调节多种肿瘤细胞分化，其作用可概括为：①抑制细胞增生，促进细胞分化；②诱导肿瘤细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞的多药耐药性；④影响某些基因产物，如myc蛋白含量下降，Ras下调等。) Y7 A; x5 h  ]
2 Y2 q' F1 D2 R; H6 s
2．肿瘤细胞诱导分化与基因肿瘤细胞是正常细胞分化失控的细胞，肿瘤细胞与分化正常的细胞最本质的区别是基因组发生不同形式突变，如慢性粒细胞白血病（CML）第9号与22号染色体易位形成了bcr/abl融合基因，源于CML患者的K562细胞中该融合基因扩增5倍。bcr/abl融合基因编码的P210具有极高酪氨酸蛋白激酶活性，能促进细胞增殖。有研究证明K562细胞经诱导分化后，bcr/abl转录产物显著下降，P210蛋白质水平降低，细胞趋向分化。- r5 O" F7 W% L

3．转录调控与肿瘤分化甲基转移酶抑制剂活性增高使抑癌基因高甲基化进而表达失活的主要因素，用甲基化转移酶抑制剂处理肿瘤细胞，发现基因组甲基化水平降低，细胞增殖受抑制。另一方面，核心组蛋白的乙酰化状态与基因调控密切相关，负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化酶（HAT）和去乙酰化酶（HDAC）。HAT对组蛋白乙酰化可中和组蛋白电荷，使DNA结构松散、开放，便于转录因子及RNA聚合酶更加接近DNA，促进基因表达；而HDAC的作用相反，组蛋白去乙酰化使DNA更加紧密，抑制基因表达。HDAC还参与细胞周期的调控，其中RB对转录因子E2F的转录抑制就是通过募集HDAC实现的。

（二）肿瘤分化的标志
由于肿瘤细胞起源的多样性，其分化的具体指标亦各不相同，一般包括形态与功能的分化、增殖能力与致瘤性的降低或丧失等。代表终末分化，具有成熟表型的标志物多为特异性细胞产物或涉及产物合成的酶，如红细胞的血红蛋白、表皮细胞的角蛋白、胆管上皮分化标志cK7（cytokeratin7）、肝细胞分化标志白蛋白、消化道肿瘤分化标志LAP（肠碱性磷酸酶）、胃癌分化标志PG（胃蛋白酶原）、LDH（乳酸脱氢酶）、横纹肌肉瘤中的desmin以及星形细胞瘤的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等。肿瘤细胞分化程度越低，越是缺乏分化标记物。从细胞周期调控来看，肿瘤细胞去分化的一个重要特征就是G1-S期控制点失控，进人S期细胞异常增多，因此G1期称为细胞分化期，G1期停滞可作为细胞分化的指标。

（三）诱导分化剂的种类! K0 E2 a! Q+ D, p
肿瘤的诱导分化剂有多种。按照来源可分为内源性分化诱导剂和外源性分化诱导剂，前者是指肿瘤或宿主细胞所产生的具有分化诱导作用的化学物质，例如集落刺激因子、糖皮质激素、前列腺素及一些细胞因子等，后者是指肿瘤或宿主不能产生而必须依赖外界补给的分化诱导剂，包括：①维生素类，如维甲类、维生素C、维生素E等；②核苷及其类似物：如三磷酸腺苷、8-氯环腺苷类；③抗癌抗生素类，如丝裂霉素、放线菌素D、蒽环类抗癌抗生素；④有机化合物类，如DMSO、六亚甲基二乙酰胺（HMBA）、二甲基甲酰胺（DMP）、丁酸钠、溴脱氧尿核苷、5氮杂-2-脱氧核苷；⑤中草药类，如人参、乳香等；⑥无机化合物，如砷剂（As2O3和As3O4等）、硒；⑦如茶碱、干扰素、生长因子受体抗体及分化诱导的增强剂（本身对细胞增殖及分化无影响，但可显著增强分化诱导剂的作用，如环化酶激活剂、亚硒酸钠）等。不同的诱导剂可能具有某些共同的作用机制，但不同的化学结构又决定了它们有不同的细胞内、外受体和不同的初始环节，因此也会有不同的作用机制；此外，体内应用诱导分化剂的同时，又可通过影响不同组织或细胞的代谢和分化，从而间接作用于肿瘤细胞。

作者: beyondhl 时间: 2011-5-3 17:29

转化之后的肿瘤细胞呈现出的表型是不是稳定的呢？. {9 u" t: R5 C7 c# D. d
现在看来复发的概率还是很高的，只能延长生存期，还不能彻底治愈

作者: 清风闲云 时间: 2011-5-5 22:03

回复 beyondhl 的帖子

其实由本人所见，治愈率很高而复发率并不高。3 ?' b/ U8 \; s6 I3 A5 o
我现在是一名华西的在读本科生，我们医院血液科白血病患者很多，现在由王振义院士发现的全反式维甲酸和他的夫妻学生陈竺、陈赛娟发现的三氧化二砷目前在临床上有着非常广泛的应用。在治疗RARa基因阳性的M3型白血病患者中，治愈率可以高达90%以上，而复发的患者很少见。 ~+ _. F \2 _8 r4 v0 I
这样的发现真的是值得称颂的。

作者: 清风闲云 时间: 2011-5-5 22:23

附上陈竺最新的Blood文献摘要。
From an old remedy to a magic bullet: molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia.
Chen SJ, Zhou GB, Zhang XW, Mao JH, de The H, Chen Z." h% K9 p' |' V0 O
SourceShanghai Institute of Hematology and State Key Laboratory for Medical Genomics, Rui Jin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University (SJTU) School of Medicine, Shanghai, China;9 h r% h" Q7 @6 U' ~
Abstract2 O/ E$ o/ B+ n7 }
Arsenic (As) had been used in treating malignancies from the 18th to mid-20th century. In the last three decades, arsenic was revived and shown to be able to induce complete remission and achieve, when combined with all-trans retinoic acid (ATRA) and chemotherapy, a 5-year overall survival of 90% in patients with acute promyelocytic leukemia (APL) driven by the t(15;17) translocation-generated PML-RARα fusion. Molecularly, arsenic binds thiol residues and induces the formation of reactive oxygen species, thus affecting numerous signaling pathways. Interestingly, arsenic directly binds the C3HC4 zinc finger motif in the RBCC domain of PML and PML-RARα, induces their homodimerization and multimerization, and enhances their interaction with the SUMO E2 conjugase Ubc9, facilitating subsequent sumoylation/ubiquitination and proteasomal degradation. Arsenic-caused intermolecular disulfide formation in PML also contributes to PML-As binding. ATRA which targets RARα moiety of PML-RARα, synergizes with arsenic in eliminating leukemia-initiating cells. Arsenic perturbs a number of proteins involved in other hematological malignancies, including chronic myeloid leukemia and adult T-cell leukemia/lymphoma, where it may bring new therapeutic benefits. The successful revival of arsenic in APL, together with modern mechanistic studies, has thus allowed a new paradigm to emerge in translational medicine.

作者: beyondhl 时间: 2011-5-6 18:49

王振义院士和他的学生主要的研究领域是白血病，不知在其他实体瘤的转化治疗方面效果如何呢？

作者: marrowstem 时间: 2011-5-6 19:56

关于王振义的工作，我想有一点要说明：“他利用全反式维甲酸（ALL-TRANS RETINOIC ACID）诱导急性早幼粒细胞白血病（ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA ）细胞分化”，是诱导瘤细胞向正常细胞分化及凋亡，其中的这个诱导过程并不是一个逆分化过程，因为正常细胞是比不成熟的瘤细胞分化程度高的，是发育的下游细胞。8 t/ y- J: g8 _4 M# [& ?% r
而且只对六型白血病中的一型起作用（急性早幼粒细胞白血病），对此也许有问题可以问，30多年过去了，为什么诱导瘤细胞分化疗法对其它的白血病没有得到相应的发展，另外为什么对发病率更高更多的实体瘤并没有什么贡献？我想这是非常值得关注和研究的问题。

作者: marrowstem 时间: 2011-5-6 20:15

   有人说王先生的这项工作应该获诺贝尔奖，他1988年发表在《Blood》上的那篇paper:USE OF ALL-TRANS RETINOIC ACID IN THE TREATMENT OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA 是迄今为止来自中国大陆的作者中引用次数最高的文章，已被引用1559次（Web of Science 数据），是中国大陆最牛的牛文。) o* w+ ?8 ~1 E6 E# r% m  n
   但诺贝尔奖是鼓励原创性的工作多，维甲酸能抑制肿瘤增值并不是王振义首先发现的，早在1971年，德国科学家就报道了在动物活体体内的维甲酸的抗肿瘤活性；另外维甲酸诱导早幼粒细胞白血病细胞分化也并非是王振义首先发现的，在1980年，美国癌症研究所的科学家就在PNAS（美国科学院院刊）上报告了这一结果。& m- R8 w( P) H# d" }, X
   王振义院士可能是胆子比较大，抱着死马当活马医的心态，并在当时的中国特色医疗环境下，抱着试一试的态度，把这种药首先应用到了患者身上，并取得了出乎意料的效果。成为近三十年来中国医学界最大的一个医学科学成果，所以贡献是大大的，但原创性还是不够的。

作者: marrowstem 时间: 2011-5-6 20:22

为什么肿瘤诱导分化治疗只在白血病M3中开花，而没有在其他型的白血病治疗中结果、没有在其他肿瘤的治疗中遍地开花，我觉得这是一个非常反常的现象，因为时间也有30多年过去了。

作者: embryonic12 时间: 2011-5-6 21:15

不能苟同楼上，它不能作为全息胚学说的例证。两者没有明显关系

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