干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站

标题: iPSC：无新事可报，便是佳事可喜（No news is good news） [打印本页]

作者: tpwang 时间: 2011-5-19 22:43 标题: iPSC：无新事可报，便是佳事可喜（No news is good news）

发几句感想。- Z: ^* J$ m `4 ^& s) u/ A

No news is good news这句英文可以有两种读法。其一，none of the news is anything good，没什么消息是好的消息。其二，without news itself is a good thing，没消息来就是好消息。其实，意思差不多。一般翻译为“没有消息就是好消息”。钱钟书先生的翻译可称信达雅：无新事可报，便是佳事可喜。这话大可用在最近一段时间的iPSC研究上。* v& a2 z9 n% Y& _" y, A

iPSC自96-97年红遍了全球，连一些对生物医学与干细胞一窍不通的朋友都会问“你们做皮肤干细胞吗？”很多老百姓以为iPSC最初用了皮肤成纤维细胞，所以就把iPSC这拗口的科学术语简化成了皮肤干细胞，也符合人们的文化幻想。也是由于“低门槛”的特点，iPSC成了人人可以染指，指向无限前景的顶级科学宠儿。手段花样翻新：四因子、三因子、两因子、单因子，逆转录、慢病毒、腺病毒，化学小分子、蛋白、mRNA、miRNA；来源各种各样：胎儿成纤维细胞、皮肤成纤维细胞、神经干细胞、生殖细胞、血液细胞……；可以分化为各种各样的靶细胞，直至生出尽管有毛病的老鼠；可以建立一系列疾病的细胞模型……；可以没有免疫排斥反应；可以不受（胚胎）来源限制；理想的“个体医疗”模式；生物可塑性（重编程）的终极证明；再生医学的梦幻武器……。其实，iPSC的头五年，可谓风光无限，那时候是whatever news is good news。在干细胞领域，iPSC有点类似现在的iPad，成了一个非常有趣的application平台，大家人手一台，玩得是不亦乐乎。
' A+ [$ f7 u0 q; [( ~
英文中还有一句很常用的话叫做：if it's too good to be true, it's not true。这话也有几种说法，比如还可以说：if it's too good to be true, perhapes it is。意思类似，不同的语气语调语境而已。就是说好的令人难以置信的东西，往往是无法相信的东西。中文里似乎没有完全对应的俗语，放在特定语境中类似“便宜没好货，好货不便宜”，把“便宜”理解为广义的“得来太容易”、“好得像梦一样”，也就粗类too good to be true。任何事情都是如此。iPSC这些年就是有点好得令人难以想象，容易的令人难以置信了。天下不可能有这么容易的好事。所以，初级的热闹过后，必定会揭出来各种麻烦，各种毛病。效率低下到几乎是随机现象的程度，病毒转染的潜在风险，肿瘤因子的风险都还是“技术问题”，而来源细胞表观遗传记忆、基因拷贝数异常、表观遗传变异、染色体异常genomic changes are going to be a big deal to the FDA。现在又有迹象说iPSC的免疫排斥豁免权可能也不是确定的。有人认为这是iPSC本身的致命缺陷所致，这个致命缺陷可以有多种理解，从比较轻的技术障碍到本质的人造恶劣性。有人认为这是科学研究上的“七年之痒”，学习曲线上的“平台效应”，长跑中的心肺功能的“墙壁效应”，生命的阵痛或者黎明前的黑暗。无论如何，起码是一种reality check。所谓期待越高，失望越大；捧得越高，摔得越重（尽管还不好说能摔到哪）。往好里说，期望越高，（需要付出的）代价，（需要克服的）障碍越大吧。6 w* Y4 Q. H# l$ ~1 N' \
% M; V* ~; p* S, b; C
说得客观一些，iPSC为代表的生物可塑性的本质到底是什么，重编程的机制和机理到底是什么，现在观察到的现象到底在潜在的重编程本原里是个什么位置，细胞可塑性与肿瘤的共性与分野到底在哪里，技术上能够做到什么程度的效率，重编程技术多达程度上依赖和模拟发育过程，都是在这几年iPSC大篷车赶集的过程中没有得到很好考虑和认真分析的事情。往科学知识的发表和积累层面上说，科研成果发表的“抽屉效应”或“publication bias”在iPSC热中，有多大个分量，估计不会太小，也很少见讨论其潜在的价值。Proof of Principle其实也是有层次的，万分之一的现象算不算原则证明，不能一概而论。即使算，算不算技术可行性证明，一定不算。不认真全面地考虑这些基本问题，现在的抢发文章属于典型的“埋头拉车不看路”，google的翻译是Road cars do not look hard at pulling。忙中必有错，欲速则不达是必然的，所谓who acts in haste hath ill speed。单从做事而言，出错是不可避免的，要避免的是不去想可能错在哪里，为什么错。科学家以及科学界也不可避免。其实这是最令人担忧的事情。iPSC出事至今的半年时间里，关于iPSC各种问题的认真讨论思考很少，大多是简单地黑白两分，直觉的站队划线。比如可称为iPSC家园的Nature，今年以来发表的几篇评论，从Flaw in inducedstem-cell model，到The dark side of induced pluripotency，再到The growing pains of pluripotency，只有罗列相关研究、复述不同意见，不见深度分析，冷静判断，好像是在给大众媒介发中宣部的标准新闻稿似的。而领域中的专家综述与评论，也很少触及上述本质问题，就事论事，属于增加标准影响因子的综述范文。难怪这些年iPSC甚至影响到整个干细胞研究领域给人的感觉是越来越成为一个技术、工程项目，而不是对现象的科学本质的解读。5 ?$ c; B" Z( e, O' }
4 v' M4 g# O/ W# P* l! L. n/ d
也许，iPSC现象有其他的价值，为其他现象铺路，比如直接转分化，比如半路转分化等。换句话说，iPSC可能是终极解读生物可塑性奥秘的一个台阶，或者是一个必要的弯弯绕，一个中间过程等。从事物实际发展轨迹的角度来看，再生医学这么宏大的事业，起码现在看来不大可能直接了当建立在单一技术之上，套用俗语，山河大地不可能坐在针尖上。从可操作性，风险规避上来说，四面围攻八音交响的条条大路策略也是好过走独木桥的赌博。从这些意义上来说，各种研究的此起彼伏，也是正常的。胚胎干未必就过时了，直接转分化还没到高潮，治疗性克隆也许有复苏的价值，而最早用在临床和有可能产业化的应该是成体干细胞吧，那不是还有不要细胞的细胞再生医学梦想。/ m) ]( s# f5 @1 T' Z) v* w

但科学研究本身也是个社会事业，也有其组织，有人有需求。所谓科学家也要吃饭，也要“争宠”。政府要政绩，产业界要概念，民众要希望，媒体要热点。干细胞尤其是近些年的iPSC，作为各国政府的重大资助项目，地位直可以与核聚变、清洁能源、航天飞行等相媲美。这里面有多少是忽悠成分，有多少是没道理的忽悠，多少是有道理的忽悠，多少是可以避免的忽悠，多少是无法避免的忽悠，多少是有意的忽悠，多少是无意的忽悠，不好说，也没法说。科学本身从理念上是无功利的，纯真理的。而从科学的社会性上来说，是无法超越社会以及作为社会上层建筑的政治性的。从科学家来说，也是人，也需要光环，需要“事业”，需要实现“自我价值”。研究项目的设置，资源的竞争，成果成就的动机，人的从众趋向，科学、科学家也不可避免，有些方面可能更甚。就好比说，要讲现实，天下事物莫比金钱。比尔盖茨有句名言说未来的新技术方向，大约叫做跟着金钱走，也就是说跟着投资走。大体上的意思，钱的流向就是方向，money talks。目前的干细胞尤其是iPSC，还是政府在科学家的“建议”下先期投入，以期诱导市场投资进入，最终变现。这是个商业考量，但与科学技术的发展息息相关。从这个意义上来说，iPSC未来的命运，也许不在科学家手里，而是在市场手里。

也许二十年再回首，再生医学，风光无限在险峰。重编程，无数英雄曾折腰。一笑。

作者: stemtar 时间: 2011-5-19 23:06 标题: null

又见好文

作者: FreeCell 时间: 2011-5-20 00:06

嘻嘻，中国小男孩指着iPS问山中伸弥“这家伙怎么不穿衣服？”

作者: shiyi 时间: 2011-5-20 08:33

回复 tpwang 的帖子

“iPSC自96-97年红遍了全球”，是06-07年吧？

作者: shiyi 时间: 2011-5-20 08:48

tpwang楼主说的好，做科研还是要静下心来把深层次的机理机制搞清楚，一窝蜂的赶热点、发高IF的文章，看似进展神速、一片繁荣，其实现象背后的本质根本没搞清楚，对干细胞研究和临床应用并无太大助益。

作者: tpwang 时间: 2011-5-20 08:57

回复 shiyi 的帖子5 ?( w% O8 Y, ?0 h; b
! K: j" Y9 G ]- S5 p" \
哈哈，谢勘误。

作者: afei198520 时间: 2011-5-20 09:24

又见tpwang楼主的好文！' L; z2 f- b, n s
iPSC最近这些年的发展就像是一波一波的技术改进，但是在机理研究方面感觉还是很薄弱，1 L+ F4 g4 b* {( n; Z O
现在貌似这方面的研究开始抬头了，对他的研究也越来越趋于理性了。# b: Q0 e% J' R. |
其实发现问题，也是研究的一大进步。

作者: belovedF 时间: 2011-5-20 09:53

回复 FreeCell 的帖子
5 M* o" B6 T. f! d
嘻嘻。。。。真幽默！！！

作者: belovedF 时间: 2011-5-20 09:57

真理服务于应用才能体现它的价值。

作者: nihaohao 时间: 2011-5-20 11:29

iPSC开始几年大家主要研究如何能更好更快的诱导成功，，+ o+ } [4 w% i: O$ b' S4 u
这两年研究机理的明显的多了，我感觉做的好的还是那些原来就研究干细胞的，特别是原来就研究胚胎干细胞的实验室，他们出的东西水平较高。

作者: ly200101042 时间: 2011-5-20 13:15

LZ写的实在太好了

作者: chips100 时间: 2011-5-20 13:42

本帖最后由细胞海洋于 2011-5-20 15:44 编辑
& x: Q0 W9 g3 D+ x* I
money talks无论在什么地方都是对的。看看酷6的管理层和资金方的斗争就知道了。iPSC不过是吵概念，当然北科也在拿***炒。
4 x$ ?' B; W% K8 J$ E# e
科学家其实是知道问题在哪里的，但是有良知的，或者说有眼光又有良知的不多。对于iPSC，对于建立之初，很自然的就应该想到做同种异体移植了，一直没出现是有意还是无心呢。要知道，很早时候就发现了iPSC的畸胎瘤在非裸鼠上不容易生成。另外深度的综述，直到CNS级别，都没有iPSC的批评声音，花花轿子众人抬，你好我好大家好了。

作者: huangcong1988 时间: 2011-5-20 17:22

对啊，ips近几年是很热，但确实有好多跟风的，看了好多人做的东西，感觉都差不多，涉及ips产生机理的甚少，（本人觉得ips的产生需要很多因素的共同作用，作用机理很复杂，但是可以有几条线，先把线上每一个因素研究清楚了，然后把每个点连接起来，然后把每条线连起来，或许就是一个调控网络了），不过最近对于重编程机制的研究在不断深入，重编程的机制跟机理还是有很大的研究价值

作者: huangcong1988 时间: 2011-5-20 17:23

对啊，ips近几年是很热，但确实有好多跟风的，看了好多人做的东西，感觉都差不多，涉及ips产生机理的甚少，（本人觉得ips的产生需要很多因素的共同作用，作用机理很复杂，但是可以有几条线，先把线上每一个因素研究清楚了，然后把每个点连接起来，然后把每条线连起来，或许就是一个调控网络了），不过最近对于重编程机制的研究在不断深入，重编程的机制跟机理还是有很大的研究价值

作者: pound23 时间: 2011-5-21 17:32

楼主好文章，本人也想过类似的问题，iPS相关的研究越来越成了一种技术活儿，各种机理都还没搞清楚，一系列的新技术就产生了。很担心这样下去iPS的研究会走入一种歧途。现在的一些提高iPS转化率等等之类的技术，个人并不否认它们的有效性，但感觉更像在“乱撞”（没有一个明确的机理做基础）。因此，本人认为就目前情况而言，对于iPS的研究还是应该先着重机理方面的问题。

作者: cicadacjk 时间: 2011-5-21 20:24

wang兄好文。iPS细胞的发表红利至少还在维持，但很显然已经不是那么红火了。这几年，难得有几篇逻辑清楚，令人豁然开朗的文章，却总是有各种问题，要么是重复性不佳，要么是强拉一些多能性因子以示机理。时间是检验真理的唯一标准，iPS对于研究而言算是一个简单的模型，只是现在更加重视其应用性罢了。

作者: 花开次第 时间: 2011-5-21 22:29

“难怪这些年iPSC甚至影响到整个干细胞研究领域给人的感觉是越来越成为一个技术、工程项目，而不是对现象的科学本质的解读”非常喜欢楼主文章中这句话。真是这样的感觉，发现现在大家研究越来越指向于如何能将这种技术更优化，如何高效安全的产生IPS，可是关于现象的本质却是讨论的很少。

作者: kittybruce 时间: 2011-5-22 12:56

颇具分析性和总结性的好文，虽然iPS还没到盖棺定论的时候。
可以翻译成英文媲美当年关于NO的研究获诺贝尔奖时science上的评论+ A7 \5 v0 g1 O8 f. p7 \
NO News Is Good News--But Only for Three Americans3 Z7 G$ y+ V' A- A% y& E
http://www.sciencemag.org/content/282/5389/610.summary

作者: genedu 时间: 2011-5-22 14:32

iPS现在是热闹得很，不管什么机构都是一拥而上，但是话说得好，没有沉淀就没有创新，一个个刚刚成立的所谓的研究中心，其实大部分都是投机分子，多捞点资金，撞大运了再发篇文章，反正是肉在锅里，不由得大家不流口水。所以说文章水平参差不齐，牵强附会者有之，投机取巧者有之，当然也有趁火打劫的，现在的IPS研究越来越乌烟瘴气，但是就好像金庸的武侠世界，不管这些小丑怎么蹦跶，最终还是干不过少林武当。我建议大家看文章还是大实验室的，一些iPS和干细胞的大牛们地实验室的文章，才是上上之选。推举出我常看的，大家以后可以相互交流：Shinya Yamanaka自不必说，不过最近产出较少；Rudolf Jaenisch，MIT whitehead 研究所；Austin Smith，Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research；James A Thomson，获得诺贝尔奖；另外Janet Rossant，Allan Spradling，Gordon Keller，Irving Weissman，George Daely，Konrad Hochedlinger，丁胜，应其龙，周琪等皆可一看

作者: 李泽中 时间: 2011-5-22 20:04

刚刚进入这一领域，回顾过去的5年，感慨iPS领域曾经和正在发生的一切，作为刚涉足iPS的菜鸟，期待下一个的五年的突飞猛进，也借着这股潮流成长。

作者: cicadacjk 时间: 2011-5-22 23:22

回复 genedu 的帖子9 h4 `5 p% w+ K+ K! m
& S% Q1 p( Q) n* d# N- I( z/ ~% Y0 ]
你说的这些人，有些我倒不敢苟同
一般来说，文章发得越多的，质量其实就越水，Jaenisch和Hochedlinger一半文章是水文；当然他们属于对数据很严格的有信誉的科学家，数据没什么问题，但多少会为了结论掩饰一些数据。Yamanaka属于下结论很严谨的科学家，做出人iPS和随体后，他的目标转向了推进应用，所以文章少可以预期，他已经不需要文章来获取名声和经费了。Thomson也是下结论很严谨的科学家，也会玩概念，不过在美国由于地缘的关系，被东西部联合压制，文章点数会偏低，但内容很好，无插入的几个方法中，他们的方法重复性最好，与报道一致，其他就很恶心了。Austin Smith是多能性老牌科学家了，从LIF到2i，地位无人能比，不过iPS就一般了，他家2i诱导pre-iPS重编程四篇文章都用同一株克隆，老脸估计快挂不住了。George Daley俨然是掌握话语权的领袖，跟地位、性格有关，我认为其研究内容从一开始就是要寻找iPS的缺陷，应该说是走在大家前面。

作者: genedu 时间: 2011-5-23 09:54

回复 cicadacjk 的帖子; b0 p3 c. z$ A& m
# J* b- G D- f* D: n9 q
呵呵，好贴！一看就是同道中人，同感同感！顶！

作者: tpwang 时间: 2011-5-23 18:10

cicadacjk 发表于 2011-5-22 23:22
9 Q# ]" I* h8 H% E回复 genedu 的帖子" l/ f) H* Q' l/ f! z2 u
5 i: k6 O# q( |! d3 X
你说的这些人，有些我倒不敢苟同

文章越多越容易水，这尤其表现在特定研究方向的初期，有点新意就捏巴捏巴就能发表，有点data massage的意思，数据马杀鸡，这恰是一些大实验室能做的事。要说手段，早期四因子时Yamanaka来源的似乎比较可靠，威斯康星要来的大家都觉得弄不成。也见事无必固，因地因时而异。Yamanaka去年发表了关于L-Myc的一些结果，似乎着意要找出一种高效无害的Myc方法。即使是更着重于应用，感觉好像有些故意藏东西。日本人对这个东西不会打算在发表研究成果上与美国人一较高下，而是闷头要在应用技术和产品上掌握制高点，连专利都不像想象的那么多。同意对George Daley的判断，iPSC最热时领头强调ESC的“金标准”地位的大人物里他是喊得最响的之一。每次iPSC有毛病揭出来，老兄总要出来就其潜在负面作用发表点很有意思的看法。比如对最近的iPSC免疫性研究：I think it goes to the heart of the issue of how ignorant we really are in understanding these cells。这话说得很有趣。
- _ k- Q9 k5 m( N2 M% w

作者: starlj 时间: 2011-5-23 22:38

看了楼主的帖，很有感慨啊，先顶一个！. {% k' g, ?0 d1 y2 `! ?
前期iPS研究，多半集中在技术成面上，一个是效率，一个是安全。与效率相关的主要分为几类：1、表观遗传学相关，包括小分子化合物VPA,TSA,5-AZA，NaB等，基因GCN5，BAF复合体等。二MicroRNA相关，包括miR293/miR-106b/miR106a, miR291/miR294/miR295, miR302/miR367等，尤其值得一提的是miR302/miR367 ，最近在CSC上发表，仅用该几个miRNA便可以做出iPS. miR302/miR367 可以提升OKS或OKSM的效率是毋庸置疑的，但仅仅用miR302/miR367便可出iPS就让人太难以相信了，而且效率还惊人的高。但至今还没有其他实验室重复出来。估计有被撤稿的可能。三是与多能性相关，基因如Nanog,Esrrb,Tbx3,等，药物如PD0325901，CHIR99021（ES ground state）等，四是与增殖相关，如P53抑制，bFGF等. 此外，还有其他类别，如 Wnt3a,ROCK 抑制剂,Vc等等低氧环境等等。. b- H. V$ t" g9 h. T& V- z
至于安全方面的，两个话题：1）无插入：episome ,mRNA修饰，蛋白等，与载体和蛋白运送方式相关，2）成瘤性。
个人更加关心重编程的核心机制，前期很少出现像样的机制方面的研究，说起机制大多数文章都会向两个方面靠：一是表观遗传学，染色体改型、DNA去甲基化、组蛋白乙酰化、H3K4/H3K27甲基化状态等等。其次就是多能型基因表达，这里面尤其是Nanog,几乎成了多数涉及机制解释的最好目标。只要一个药物或者一个基因或其他对重编程有提升作用，把其调控基因往Nonog上靠总是有点东西可以说的。这是一个已只结果的游戏。反正只要重编程效率提高，多能型基因肯定会表达上调。无论是直接还是间接，反正上调是一定的。, H6 g' H" n+ l- W* k9 j0 s
虽然前期重编程机制的研究涉及到机制的比较少，但效率的提升，重编程因子的逐渐减少，对深入了解重编程，简化重编程模型，接近重编程的核心事件起到了重要作用。重编程所需要经过的过程，如MET,染色质结构的改变，分化基因的失活，多能性基因的激活等以及各重编程因子的功能也在逐渐被揭示。但重编程的机制及其过程显然需要从更为广阔的角度来考量，其与发育过程的关系，细胞可塑性，信号通路的调配以及其它能揭示生命活动中更深层次规律的东西。" G& I$ @) R! V* G/ R9 L
iPS走向临床可能需要很长的路要走，但其可以也应该在基础研究领域带给大家对生命本质更深刻的认识。2 P% i- i2 c% ~# Z0 T& i0 ~

作者: tpwang 时间: 2011-5-23 22:54

回复 starlj 的帖子5 D {2 m' y! T9 }5 z( c) `
1 e6 u% L$ T! K! @. D
“但重编程的机制及其过程显然需要从更为广阔的角度来考量，其与发育过程的关系，细胞可塑性，信号通路的调配以及其它能揭示生命活动中更深层次规律的东西。”5 R: q* W. P# H8 V- C5 y

这个很赞同。目前说“机制”还都只是试图发现重编程可能涉及的层面以及一些初步的关联，如果可塑性确实存在，其生物进化上的意义不能不考虑。只有搞清楚了可塑性的本质，才能科学地设计重编程的手段。当然，现实过程一定是交互促进的，越来越多的重编程现象有助于逐步深入理解可塑性，反过来同样。iPSC作为一种手段，对生物生命本质及其过程的理解无疑提供了一个前所未有的平台。至于其可实现的潜能，未来应用的价值，还需要看。

作者: xyzhao 时间: 2011-5-29 14:48

回复 cicadacjk 的帖子
0 y# y3 E' p% i8 u' X( `: m: j
看来你对这些实验室比较了解，评价比较到位；Autsin也还是在做非常深入的science的，至少比Hochedlinger和Kevin eggan做的可信多了，至少每次都在解决一些大家都关心的问题。据传最近在多能性方面还有一些很好的数据。IPSC不是他所擅长，可能还是考虑到经费的问题，欧洲的经费可能是个问题。

作者: cicadacjk 时间: 2011-5-31 19:25

回复 xyzhao 的帖子' `( b2 i1 T5 F' ?( Y. A$ x1 K

很尊重Austin Smith，基本上我学习多能性调控，就是看着他的文章一篇篇学下来的，非常系统，2i更是水到渠成，大有毕其功于一役之感。他的博士后基本都待了很久，发了很好的文章也会再多做很多年，这点我很感兴趣。我们老板对他的评价是他是一个时刻在思考的人，经常说一句然后就想别的science问题去了。不过我对于其目前主力Sliva的看法不咋的，Sliva比起Ying Qilong、Niwa、Nicolas、Chamber这几个，似乎更精明一些，但对science的探究就要差一些。

作者: xyzhao 时间: 2011-6-9 22:29

回复 cicadacjk 的帖子7 C4 g5 e3 X% f" h% \) b
( U5 H4 T9 W: J& x/ m5 y. n c
我倒是不了解什么是主力？呵呵，听过Austin Smith和Ying Qilong的报告，师徒很像。当然，IPSC这个领域之前有点过热，所以很多人做的东西不完整，多半是确认一下实验现象就结束了；但今后估计大浪淘沙，留下的也许能做一些非常深入的问题；但愿如此吧，也只有这样才能真正推动IPSC的研究，而不是随便的检测一下发现一两个差异点。

欢迎光临干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)