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标题: To be stochastic or to be hierarchic, that's a question. [打印本页]

作者: marrowstem 时间: 2011-8-26 16:53 标题: To be stochastic or to be hierarchic, that's a question.

   我们知道，正常的组织或器官，细胞的排列是非常有序的，这种有序性称之为hierarchic，而组织干细胞无疑位于此等级森严的金字塔的顶端。6 ], a+ [9 l2 E8 Q( Q$ g5 M% p7 y
   那么肿瘤组织是否也遵循此结构模式呢？有人为此提出肿瘤干细胞（CSC）的理论，认为CSC是肿瘤发生、发展的根，而之所以现今的各种肿瘤治疗手段效果有限，原因可能正是因为这些方法不能有效根除CSC，从而导致肿瘤的复发和转移。二十一世纪初的头几年，此理论风生水起，气场巨大，其中抗大旗的有多伦多的John Dick（第一个鉴定白血病干细胞），Al-Hajj（第一个实体瘤乳腺癌中CSC的发现者），还有斯坦福的M Clarke，而高潮则是2001年Nature 上发的那篇review: Stem cells, cancer and cancer stem cells.大有一统肿瘤研究天下的集大成趋势。那么事实果真如此吗？
   2009年，Ivring Weismann的高徒Sean Morrison在《Cell》上发飙了一篇review:Heterogeneity in Cancer: Cancer Stem Cells versus Clonal Evolution. 开始质疑CSC理论模式。有趣的是，他原来是CSC理论的坚定支持者，也是那篇发表在Nature上的超级大综述（Stem cells, cancer and cancer stem cells.）的作者之一。而在这篇Cell review中，他提出CSC理论只适用于一些肿瘤，为此他也提出两种肿瘤发生模型：stochastic model andr hierarchic model。这篇paper是近年来的经典之作，而对CSC理论却是当头一棒，可以说至今还使那些推崇肿瘤干细胞理论的人还缓不过神来；当然，09、08年，其他给予CSC理论迎头打击的文章还有不少发表在Science and Nature上；从此开始，个人认为，有关CSC的研究开始走下坡路了，目前已很难见到文章出来。2 l8 U) v* P* K4 U. J4 W% N* O* m& u
   其实，山中伸弥（Shinya Yamanaka）的iPS理论目前同样面临这种状况，在2010年，他发在nature上的一篇paper（Elite and stochastic models for iPS cell generation）中，提出的几种“iPS细胞怎样来源”的机制解释中，归根结底也是：stochastic or hierarchic这样一个问题，当然因为iPS细胞是逆向分化诱导来的，所以 hierarchic这个金字塔是倒置的。需承认的是，这个问题目前仍没弄清，个人认为是iPS理论所面临且必须解决的问题，绕不过这一关，此理论同样是“死路一条”。 Stochastic or hierarchic, that's a question.
最近，又有两篇paper同样关注这个问题的研究，一篇是去年发表在cell stem cell上的Cancer Cell of Origin:Spotlight on Luminal Progenitors，作者是来自白头翁研究所的肿瘤研究超级大牛Robert Wernberg，对肿瘤细胞到底是起源来自干细胞还是前体细胞的争论的又一力作；还有一篇是最近发表在Cell杂志上的stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells.,作者是来自哈佛的干细胞研究大牛Eric Lander。同样关注肿瘤细胞如何产生这个问题：stochastic orhierarchic。3 R- ^- P7 R/ E) J9 \0 \# J
   其实我们知道，肿瘤是一种高度异质性的疾病，虽然在开始产生时是以单克隆细胞起源的，但随着肿瘤的发展，里面的瘤细胞会成为越来越异质化，可以表现在瘤细胞的形态、分化水平及表现功能上。那么这种异质性是如何产生的？我想这正是这些大牛们关注的问题，其实说到底也是要控制或治愈肿瘤必须要解决的一个关键问题。0 G- m9 Z1 b" f0 K  G8 w8 x0 Z
个人认为，肿瘤异质性如何产生是一个big big question。目前在机制上仍是没有完全清楚的，所以讨论最后回到此贴的题目：For tumor heterogeneity ：to be stochastic or to be hierarchic, that's a question!

作者: fwyou 时间: 2011-8-26 21:11

不知道楼主怎么理解cancer的起源？cancer stem cell起源物理学家的返祖，返祖必然会有一个祖细胞？而这个祖细胞可能就是stem cell的一种，所以大牛们开始寻找cancer stem cell，可喜的是，真的找到一些证据表明csc的存在，但是csc真的是万能的吗？这个目前还没有答案，就像受精卵，全能型一定的，但是机制呢，那个能叙述明白。。。。没有完美的理论，只能是在不断发展中完善和补充

作者: marrowstem 时间: 2011-8-27 08:26

      个人认为CSC理论不是完不完美的问题，而是漏洞有多“百出”的问题。
   1、比如一个肿瘤中的CSC是否还可以发生性质上的变化？" M2 C) D" E. Z! T! r: {; B
2、癌前病变中是否也有CSC的存在？0 s( t2 W) p* b: O
3、良性肿瘤恶变时，它内部的CSC是否也要发生性质上的恶变？
      相应的问题等等……

作者: fwyou 时间: 2011-8-27 11:15

其实可以理解称为。。。全能到多能再到单能干细胞的转变。。。。。有始就终，始可能就是csc，终可能就是表面看到的肿瘤，在CSC到肿瘤的过程可能是因为癌细胞的基因组不稳定性表现不出正常细胞分化那样的特性，以至于出现异质性。。。。这个理解你看行不 marrowstem？？

作者: marrowstem 时间: 2011-8-27 11:55

回复 fwyou 的帖子
2 x9 t5 Q9 W' H( W4 a
如果你的意思是：各种癌前病变、良性肿瘤及恶性肿瘤中的CSC都有存在、且是差不多性质的原始的，那我的观点是这样理解可能不行。原因是几乎绝多部分的癌前病变和良性肿瘤（95%）以上是一辈子不会恶变的，而且轻-中度的异型增生绝大部分是会回归正常的，我们知道异型增生是比癌前病变更大程度的靠近恶变的肿瘤。
胃粘膜的肠化是一种常见的病变，被认为是癌前病变，那么你说肠化的组织中也有CSC存在吗？另外问一句，依你的理解，有没有良性的CSC？如果有，那么这个名词就是定义错的，应该叫BSC（benign stem cell)，因为CSC是cancer stem cell。 ( I5 q+ x0 a; W' p O! m' b7 P

作者: fwyou 时间: 2011-8-27 16:11

记得病理学上讲过【人体的动态平衡】，这就像生物化学上的动态平衡死露露差不多，人体每时每刻都有可能产生肿瘤细胞，但是这些肿瘤细胞有的逃脱机体免疫机制后得以继续存留，留存的肿瘤细胞在某些因素的所用下致使恶变形成癌症，而CSC可能存在这些肿瘤细胞中。这就像正常情况下，受精卵是干细胞，PGS是干细胞精原干细胞是，精子是终端分化的细胞，但不能说PGS是精子的干细胞，因为PGS在其他因子作用下可能分化成卵子。3 Z7 Z2 ?7 c% S3 ?4 }) }) I
肿瘤的形成和iPS有诸多相似之处，这就像你说的“金字塔”某型，但是别忘记每个大的金字塔还有有小的金字塔组成。不要管这个小的金字塔是正向还是反向，因为最终的“封闭系统”中，符合了最后的金字塔就行。。。

作者: suifeng800sd 时间: 2011-8-27 21:46

肿瘤细胞的发生归根结底还是机体内环境与组织细胞相互作用过程出现非正常化，影响细胞的代谢以及内环境的稳定，这种非正常化作用一方面可能抑制机体免疫系统，另一方面本身就代表着免疫系统功能的下调，在薄弱环节组织细胞发生简单的形态学改变，如果这种作用持续存在致使细胞发生显著的形态学改变，不排除所谓的癌基因的表达，其实这也是一种平衡也是一种反应，只不过对正常机体来说它是异常的，显现出各种各样五花八门的结果（良、恶性，高、中、低分化），出现“肿瘤干细胞”在情理之中，就如同IPS一样（几种转录因子，miRNA就能让体细胞去分化重编程），由肿瘤细胞退化成，或由组织中的干细胞恶变而来。这就是：肿瘤干细胞假说(Cancer stem cell hypothesis)；肿瘤癌基因假说(Oncogenes)；肿瘤免疫监视假说
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(Tumor immunosurveillance and immunoediting)；; P m7 A: x9 R- N7 D9 p+ o
以及正常细胞与肿瘤细胞之间的转化（Transformation between Normal cells and Tumor cells），所以上述假说分别解释了肿瘤形成的某一方面，只不过在不同的个体其主导作用不同而已，让人类无限接近于肿瘤的本质——事物不是单一的，它是联系的。; X, L; a5 |+ l1 @6 m3 Z

作者: marrowstem 时间: 2011-8-28 09:53

问一个问题：肿瘤组织是hierarchic的吗？

作者: marrowstem 时间: 2011-8-28 09:54

再问一个问题：一个肿瘤内的CSC是否也可以进一步的clone evolution?

作者: suifeng800sd 时间: 2011-8-28 20:43

回复 marrowstem 的帖子1 g! f6 j' L% M6 I
7 T. O% A; l) t( j$ {7 n: E
may be,肿瘤组织也是机体产生的，它或多或少带有正常组织的痕迹，正因为如此，人们才从形态学上将它与正常组织加以比较，来判定它是这种肿瘤而非他种，肿瘤组织表现出hierarchic,也严格区别于正常组织的hierarchic,即它不一定就是由肿瘤干细胞增殖分化而来的。肿瘤组织异质性明显，它就表现不出hierarchic,而是stochastic。

作者: marrowstem 时间: 2011-8-28 20:58

suifeng800sd 发表于 2011-8-28 20:43 ; m- ~' v/ S5 W! H+ w
回复 marrowstem 的帖子- u: y" P1 {1 d) d# ?* q- s0 n$ m6 z

$ m# e/ v" n4 D0 e3 V3 k5 A9 U" rmay be,肿瘤组织也是机体产生的，它或多或少带有正常组织的痕迹，正因为如此，人们 ...

我觉得针对肿瘤来说：to be stochastic or to be hierarchic是一个彼此既非的问题，不可能两者兼顾的。

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