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标题: 我国科学家发现并破解体细胞“变身”多能干细胞的分子障碍 [打印本页]

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作者: 细胞海洋    时间: 2011-11-18 22:07     标题: 我国科学家发现并破解体细胞“变身”多能干细胞的分子障碍

新华网广州１１月１８日电（记者吴晶晶、胡浩）干细胞尤其是诱导多能干细胞研究是近年来生物领域的研究热点之一。中国科学家曾发现维生素Ｃ能提高体细胞“变身”诱导多能干细胞的效率。最近，科学家成功发现并破解了维生素Ｃ能促进体细胞“变身”为诱导多能干细胞的分子障碍，从而为阐明诱导多能干细胞形成机理奠定了基础。# Z' R$ X+ E2 b7 }$ m2 W

5 _/ X1 c# ^# H" o# S' o　　中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究团队的这一研究成果，美国当地时间１７日由国际权威学术期刊《细胞·干细胞》在线发表，并将于１２月２日以封面文章形式发表在期刊上。4 [/ w1 o- D- @' y
& l# ]% ^# k9 ~  s7 y
　　诱导干细胞是指在外源因子诱导下，体细胞在体外“变身”为与胚胎干细胞具有同样特征的多能干细胞，在组织器官移植、基因治疗中具有重要意义，在新药开发筛选、新基因发掘、毒性评估等领域也有望产生重要影响。尽管诱导多能干细胞应用前景广泛，但其诱导机理不明、诱导效率低下等问题长期困扰着科学家们。2 k( A# k$ ]# |7 f  o
8 b, \: c; w8 p
　　２００９年，裴端卿等人研究发现，维生素Ｃ可以大大提高体细胞转化为诱导多能干细胞的效率。为探索这一现象背后的机理，两年多来，该团队进行了大量基础研究，发现了制约体细胞“变身”的一种分子障碍，维生素Ｃ是通过一种特殊酶降低这种分子障碍的影响从而提高“变身”效率。2 {3 X& j# P/ g1 j4 A' `

$ ~1 }3 A4 w& o　　经过大量筛选，科学家从数十种酶中找到了一种能显著提高细胞重编程效率的酶——组蛋白去甲基化酶。维生素Ｃ和这种酶都能加速成体细胞生长，具有协同作用。
3 m' D3 B! F% M- ]- Y3 {2 Q, y8 L* q+ |) y% k8 l- w3 m
　　实验结果显示，未处理的体细胞——成纤维细胞在体外传代到第６代时几乎老化得不能再“变身”为多能干细胞。但转导这种酶并在培养基中添加维生素Ｃ，成纤维细胞在体外传代到第６代甚至第１２代时还没有表现出衰老的表型，能保持与原细胞一样的“变身”潜能，维持重编程效率。
: k8 @+ N9 m" |% N  R" H! c. b2 X" O/ g0 B: T( J' J, J$ D* |
　　美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯·魏理格博士认为：“这一研究结果阐明了这个蛋白质与维生素Ｃ协同作用，能够打开完成重编程所必需的‘沉睡基因’从而推动重编程，是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现，对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义。”- O% D* M( G# g* H9 q9 b7 L+ a) ^

9 Y9 F' i- V8 O$ S- c( N( Z　　“这项研究是个漂亮的范例，体现在如何通过研究重编程的机理来揭示细胞命运调控的奥秘。”美国加利福尼亚大学洛杉矶分校著名干细胞学者凯莎琳·普拉施博士说。8 l' ?: ^$ M! Q* i$ k* C- |
3 Z) L! M0 H# x3 Q) s3 m
　　下一步，科学家将进一步开展相关研究，以进一步揭示诱导多能干细胞“变身”机制。
. w9 K, c. l3 g

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作者: naturalkillerce    时间: 2011-11-18 22:18

9 p: B! B0 Y/ f$ U6 `9 a

/ S. r# h; p4 O5 L! K  R8 |; S8 g回复 细胞海洋 的帖子
/ `1 X$ V" k. @6 W: k  E8 Z
$ B' n5 n6 W: t1 w4 {The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner
& x6 X' u+ s2 ^& w  G& G* m# {! @) j# r  n$ d/ V
Tao Wang, Keshi Chen, Xiaoming Zeng, Jianguo Yang, Yun Wu, Xi Shi, Baoming Qin, Lingwen Zeng, Miguel Angel Esteban, Guangjin Pan, Duanqing Pei
8 X! M- H; C' Y2 Z+ o
/ P8 W& f; ?' H4 X' R% j, W7 ~( MSummary：6 _% f. u: U3 d( v$ ?6 H
Reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the epigenome to an embryonic-like state. Vitamin C enhances the reprogramming process, but the underlying mechanisms are unclear. Here we show that the histone demethylases Jhdm1a/1b are key effectors of somatic cell reprogramming downstream of vitamin C. We first observed that vitamin C induces H3K36me2/3 demethylation in mouse embryonic fibroblasts in culture and during reprogramming. We then identified Jhdm1a/1b, two known vitamin-C-dependent H3K36 demethylases, as potent regulators of reprogramming through gain- and loss-of-function approaches. Furthermore, we found that Jhdm1b accelerates cell cycle progression and suppresses cell senescence during reprogramming by repressing the Ink4/Arf locus. Jhdm1b also cooperates with Oct4 to activate the microRNA cluster 302/367, an integral component of the pluripotency machinery. Our results therefore reveal a role for H3K36me2/3 in cell fate determination and establish a link between histone demethylases and vitamin-C-induced reprogramming.. H! p. m* c7 e8 M: Q
' f& Z+ U) B. ]) u
Cell Stem Cell, 17 November 2011
7 H# P: [0 _8 I9 L' `+ m. h- e/ s8 P9 `DOI：10.1016/j.stem.2011.10.005' s6 C0 q, f- I/ P9 J- z
http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(11)00485-1
: M/ X, v& }9 w* D4 s! N8 h# e9 Q1 S[attach]35774[/attach]

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作者: naturalkillerce    时间: 2011-11-18 22:33


* q8 \7 {' m! L% U5 Y* D
* Y' e# }! R9 v& G3 `２００９年，裴端卿等人研究发现结果可参见下面帖子：
0 N$ a5 t4 ~* @$ l- A$ s* ~5 v9 |6 m8 c4 v8 \# ~' O# Q
Cell Stem Cell：维生素C可提高iPS细胞诱导效率# Z; _- \+ g& N0 C& G, B7 j
7 I3 h" g+ L+ o( t$ N. P( C" v
诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）是具有胚胎干细胞特性的一种细胞，由体细胞诱导而来，可作为胚胎干细胞最好的替代品用于科学研究和临床治疗。但是iPS细胞的成功诱导比较复杂，诱导效率一直是科学界的难题，通常每万个细胞才能诱导成功一例iPS细胞。
- P0 r5 y; \$ n7 _, L3 c& [5 ~$ p- a' L7 b0 T
最近，中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿带领的研究小组发现，通过在培养过程中添加维生素C可使iPS诱导效率提高10倍。通过老鼠和人细胞实验发现，培养时添加维生素C可促进相关基因表达，推动体细胞进入重编程状态。
5 ?$ a8 ^. M  L" Q9 j/ G  H, E
- S) Z( H4 T5 i该项成果将于美国时间今年12月24日在世界干细胞权威杂志《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）在线发布，并且被选为封面文章。（生物谷Bioon.com）
& D, g) a0 X# P3 ^/ `2 N; M
$ N1 X6 w0 h7 v原文信息：
  k* d( k1 K" B8 j) @Vitamin C Enhances the Generation of Mouse and Human Induced Pluripotent Stem Cells# B' D* f8 F- w2 t. t; J

* N1 t# T; y- l4 b, sMiguel Angel Esteban, Tao Wang, Baoming Qin1, Jiayin Yang, Dajiang Qin, Jinglei Cai, Wen Li, Zhihui Weng, Jiekai Chen, Su Ni, Keshi Chen, Yuan Li, Xiaopeng Liu, Jianyong Xu, Shiqiang Zhang, Feng Li, Wenzhi He, Krystyna Labuda, Yancheng Song, Anja Peterbauer, Susanne Wolbank, Heinz Redl, Mei Zhong, Daozhang Cai, Lingwen Zeng, Duanqing Pei8 o7 ]" W- ^" r! {
6 m9 u5 e6 T+ P# j: b: y
Cell Stem Cell, Volume 6, Issue 1, 8 January 2010, Pages 71-79  r! e) z6 j/ R
; T1 g8 h- d, Q- j
doi:10.1016/j.stem.2009.12.001
; w! D5 Z& U0 E1 dhttp://www.sciencedirect.com/sci ... i/S1934590909006249/ ?  o* k4 c, D0 d
2 O. g0 y1 c5 w
2009年这篇原文我也提供一下(原文与补充材料合并在一起)：  Y5 h2 Y1 |6 r* Q# s2 b; C
[attach]35778[/attach]

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作者: naturalkillerce    时间: 2011-11-18 22:41

: `3 X* B* \; B& m

) A& U& W! I3 v, K% O+ r8 U) c" f* M* m( O所以说，２００９年，裴端卿等人研究发现维生素C可提高iPS细胞诱导效率，但是具体机制是什么，他们不清楚。为此，他们再接再厉，继续研究探索。过了一年多之后，他们找出这种现象背后的机理：经过大量筛选，他们从数十种酶中找到了一种能显著提高细胞重编程效率的酶——组蛋白去甲基化酶，而维生素Ｃ和这种酶协同作用，加速成体细胞生长，从而提高iPS细胞诱导效率。
2 e. |* F$ D2 L% x  W& l" B
+ o% X- f: q! W. e: N9 d其实做研究就应这样，发现现象，就应探明背后的机制，这才是真正的研究之道。不然，就不能上一层台阶了。期待他们下一步的研究成果。

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作者: fwyou    时间: 2011-11-18 23:00

看了之后在讨论，不过裴老师那里iPS还是蛮牛的！！Vc的机制1 j; k( R- E4 B4 k: q
希望还能继续深入

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作者: iamxuchen    时间: 2011-11-18 23:14

我一直觉得Vc的促进会与抗氧化有关，但这篇文章说明了些别的问题，但不管怎么说，中国在发育这块肯定很有前途，不比老美差[attach]35779[/attach]$ @& D" o0 R3 n, `7 i
[attach]35780[/attach]
# M) y% p* L  ^- ~0 p2 `5 e1 ?两篇原文

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作者: iamxuchen    时间: 2011-11-18 23:16

[attach]35781[/attach]各位都好快~我再给个补充材料吧

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作者: FreeCell    时间: 2011-11-19 00:01

嘻嘻，用乏氧激活HIF 信号通路、Vc激活组蛋白去甲基化酶提高重编程效率，比那些硬往细胞里塞入各种外源基因靠谱，

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作者: 漫步者19911118    时间: 2011-11-19 00:31

回复 naturalkillerce 的帖子9 L) {- r6 V3 M1 F4 _+ b+ j, M  h
1 e# Q0 E8 f5 k0 Q5 V/ v" R- I( z
厉害

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作者: naturalkillerce    时间: 2011-11-19 08:39

9 W! l: ^7 ~6 ?: a
2 ?. A# n4 ?( f4 a! m
回复 FreeCell 的帖子
/ b  d& v, N. p4 V2 s7 h1 |. x: R' \0 g, z0 L4 q
我很赞同这种说法，人为地导入外源基因，尤其是通过病毒载体，如腺病毒、慢病毒、逆转录病毒等载体，安全性值得忧虑，风险性也太高。在实验室做做还行，但要应用于临床，确实不靠谱。

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作者: wolfgang    时间: 2011-11-19 09:49

方法是很好的方法，但如果硬说是vc的机制还不妥，vc作为一个小分子又是怎样激活组蛋白去甲基化酶的？别忘了第一篇文章里他们讲vc促重编程的机制是可以抑制p53，现在又讲可以激活组蛋白去甲基化酶，而且怎样激活还不清楚。过些天估计又会说可以激活tet之类的云云，但是中间环节还是没搞清楚

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作者: 王震宇    时间: 2011-11-19 15:11

学习了，好

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作者: yyshpy    时间: 2011-11-19 15:22

亲们 真快，我也分享一篇

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作者: suxiaomei    时间: 2011-11-19 15:32

VC 作为小分子添加剂，其可能性最大的靶点就应该是表观重排。反观一些学者，致力于寻找Vc介导的信号通路，本身就偏离正道了。

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作者: gscao    时间: 2011-11-19 17:32

这篇paper很有用，拜读了。

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作者: cicadacjk    时间: 2011-11-19 18:42

回复 wolfgang 的帖子
# f- R- B/ N) _7 G. F# @+ H* U6 O/ L; r# a% Q
vitamin C本事就是双加氧酶的cofactor，虽然生化上的机理一直并不清楚，但有很多含该结构域的酶体外在缺乏维生素C时活力很低，且无法被其他抗氧化剂替代。
/ E: l- R& F( Z& W& f( T至于vitamin C本身具体通过多少条通路促进了该过程，我觉得本身是研究不清楚的，所以这个研究更重要的意义是发现了一个在重编程中起重要作用的表观遗传学的酶。要知道以前相对这些酶的各类筛选几乎有点实力的实验室就会去做，但至今除了HDAC inhibitor有作用，其他无论是基因或者药物的效果都可以说很差。! f/ p) I5 c2 T7 C0 b& U+ G! _1 D# n! K  o
据我了解，很多实验室都做了Tet在reprogramming的作用，但至今没听说有什么风声。

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作者: 初学者    时间: 2011-11-19 22:35

天哪，我错过了机会呀

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作者: bin    时间: 2011-11-20 20:14

我上次看文献就主要道有人用Vc提高iPS的诱导效率，不知道是不是就是裴老师的文献。我想Vc作为重要的抗氧化剂，在细胞抗老化上具有重要的作用，既然Vc可以通过抗氧化来提高iPS诱导效率，那么可以不可以在成体干细胞培养过程中通过加入Vc来抑制细胞老化，因为即便是干细胞也存在细胞老化的现象，这也是干细胞在临床应用上的一个瓶颈。

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作者: tinatina    时间: 2011-11-21 07:41

同意楼上。体外和动物实验终究不能完全回答在人体内的根本机理。这就要求科研工作者在发文章，研究玄而又玄的问题时，多思考一下在体的可能性。

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作者: yuyuzhiming    时间: 2011-11-21 08:54

YAMANAKA的原创性贡献，还是值得尊敬。能够在他的基础上未来应用在临床的话。也将是造福人类的好方法。也希望中国能够在这个基础上齐头猛进。再接再厉！

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作者: youtellme    时间: 2011-11-21 10:41

IPS是搞的不错，但真正的目的是用于应用，国内比国外差太多了。中国航天事业很牛，但连个汽车都造不好的。

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作者: cellbuddies    时间: 2011-11-21 10:47

回复 iamxuchen 的帖子: H( |! E& x( W2 K

! [! s- C" g, ^0 f我们真正能深入做的研究还太少，不能因发了些高IF文章就夜郎自大，差的老远了

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作者: mimimi2256    时间: 2011-11-21 14:32

恩 这对我是一个新的领域 我是从事疫苗研究的 多跟大家学习 拓展视野

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作者: wolfgang    时间: 2011-11-21 16:32

cicadacjk 发表于 2011-11-19 18:42
7 R2 o9 R4 n) v. Z+ r, }" O回复 wolfgang 的帖子
' C- `8 _7 x6 _4 J8 I9 O
: \2 ?+ ^: R6 G  O5 a( ^vitamin C本事就是双加氧酶的cofactor，虽然生化上的机理一直并不清楚，但有很多含该 ...

9 f- [9 c4 S: i' r( k9 s5 L我听认识的同学也在做Tet对重编程效率的影响，据说Tet（不记得是Tet几了）敲掉后iPS效率不降反升，有点儿意思

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作者: wolfgang    时间: 2011-11-21 16:35

bin 发表于 2011-11-20 20:14
4 ~1 f9 |1 N" @我上次看文献就主要道有人用Vc提高iPS的诱导效率，不知道是不是就是裴老师的文献。我想Vc作为重要的抗氧化剂 ...

, K# F- R1 p! z& j( C6 [1 k
“既然Vc可以通过抗氧化来提高iPS诱导效率”这是很容易Vc很容易被想到的的一个作用，你对此也有点儿想当然了，但裴的文章表明Vc促ips跟抗氧化无关，至少是关系不大，因为他结果显示其他抗氧化剂对ips没啥效果。不过你提的用Vc来促进成体干细胞的维持是个很好的idea，应该有人已经在尝试了吧。

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作者: wolfgang    时间: 2011-11-21 16:43

cicadacjk 发表于 2011-11-19 18:42 . q4 _# G7 j+ _4 d: i
回复 wolfgang 的帖子
0 M; u- n" Y: u! Z& q0 i7 D, a8 B* U7 a
vitamin C本事就是双加氧酶的cofactor，虽然生化上的机理一直并不清楚，但有很多含该 ...

) {+ d5 s3 I8 K2 L7 {我以前曾认为Vc促进ips是因为，至少部分是因为它的加入所造成的酸性环境；包括低氧也能提高ips效率，也可能是低氧导致培养液环境偏酸从而促进重编程。还有文章报道酸性环境会促进癌症细胞的恶性转移，鉴于癌症与ips的相似性，所以酸性环境也可能会促进iPS效率。
& |0 }( R; \4 ~7 H  T我试验过用调节pH的试剂来改变溶液pH，从6到8，结果发现还是未被改变pH的实验组ips效率最高。我当时就不淡定了，也不知道是实验不够严密还是我想错了，没有继续follow下去。

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作者: cicadacjk    时间: 2011-11-21 19:43

回复 wolfgang 的帖子
) i8 o) U  P# D* L. V9 b; s4 }4 U0 W
你说那个Tet的结果我也听说了，不过不是用敲除的，是shRNA，因为过表达成问题，iPS过程中Tet变化也是到最后才有上调，所以也无法确定是不是脱靶。最近我自己打算试一下看看。+ K7 r8 Z# m' _
我们现在常用的维生素C对pH值影响其实很小，多数情况下都是用钠盐或者2位取代磷酸钠盐，从电离角度讲pH值应该是反而升高的。

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作者: huangcong1988    时间: 2011-11-21 19:56

回复 FreeCell 的帖子
; ]+ B9 k/ x8 o& q& e( S* h% h- Z% e0 N  ~
老狼曾经发过一篇关于niche reprogramming 的帖子，真的是很远见啊！通过改造细胞的生存环境，对细胞脾性进行改造，这真是个很有创意的想法，细胞外微环境包括的东西太多太多了，你说的乏氧条件，Vc添加，组蛋白甲基化酶，还有VPA这些，都只是沧海一粟，冰山一角，可以做的工作真的还有太多太多，丁胜在筛选小分子方面做了很多了不起的工作，我个人觉得他选择做小分子筛选是选择了干细胞研究中的一条康庄大道。但是，值得一提的是，现在做小分子筛选和小分子添加对于重编程效率的研究的人真的是太多了，而很少有人从其它方面，比如温度，湿度等这些培养条件考虑，个人觉得，如果niche reprogramming 能很有效的话，那么，细胞培养条件对于细胞的影响不能忽略

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作者: cellbuddies    时间: 2011-11-21 21:26

我说呀，这VC的作用真不好说，且不说关于对化学家鲍林服用VC的种种争论http://blog.sciencenet.cn/home.p ... =blog&id=496178，http://bbs.sciencenet.cn/home.ph ... =blog&id=497338，当我们提到VC的时候，我们会想到抗衰老、p53，我们会想到p53基因在DNA损伤修复和凋亡中的作用，我们会想到细胞周期调控和癌细胞中的刹车失灵等等，可是当我们把这一切都放在一起构成一幅蓝图时，会觉得这一切都很可怕，为了图一时的抗衰老和抗凋亡，可能积累的是突变和DNA损伤，我们又想到了肿瘤发生的LOH和二次打击学说，太可怕了，别想了...只是想说一句，对于小分子，我们也没有把握。0 H) s& g3 M6 f' {8 l8 T) @7 J
还想说几句，别再纠缠这种问题了，还有很多更基础的问题没有解决呢，看到国外的华人做的这么好，如Robert Tjian、Howard Chang等等，我们国内的也要加油了。

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作者: 亮亮燕燕    时间: 2011-11-21 21:44

如果那样的话，经常吃Vc应该能防衰老吧！

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作者: sallyshaomy    时间: 2011-11-21 21:57

VitC一下子变成灵丹妙药了，适量补充VitC是不是会延缓老化，永葆青春啊

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作者: wolfgang    时间: 2011-11-21 23:06

cicadacjk 发表于 2011-11-21 19:43
& y+ ]/ a4 W  z1 y回复 wolfgang 的帖子- h8 l& Q: b0 W4 N$ @1 A

2 f5 b# L- _: R& l你说那个Tet的结果我也听说了，不过不是用敲除的，是shRNA，因为过表达成问题，iPS过 ...

) A! M- `4 J/ k7 o6 L
哈哈，难道你跟我是一个所的？我听说的做Tet的是我同宿舍舍友，他用的是knockout没错，他们自己做的小鼠

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作者: jiabiaohu    时间: 2011-11-22 10:41

回复 wolfgang 的帖子
' S, B" k/ s0 V6 z* c
, K3 [0 G. a" z& n$ D& a上次看到网上有个数据库里有一篇关于tet的，是北京生命科学研究院做的，说是TET1可以代替OSKM 四个中的任意一个，文章好像还没发出来，可能过不了多久就会出来了；) k/ q' R# }/ P) P  e9 t
2 g* {; i0 |7 J* F7 y& ~+ M
原来也打算做tet的，看来有很多实验室都已经快出文章了。。。

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作者: 一一    时间: 2011-11-22 11:16

那么在其它干细胞的衰老当中，是否存在同样的信号通路，也就是说Vc是否可以通用到其他细胞的获得当中，他又是如何改变其他干细胞的表观，我个人认为，是可以通用的，我们曾在成体干细胞加过Vc，前几代区别不明显，代数越高，会发现，加了Vc的干细胞胞膜要更清晰，结构相对也不明显，说明是非常健康的细胞。但是Vc是如何做到这些，其中Vc的抗氧化能力，在其中的作用，也许不仅仅是脱甲基化，其也许使培养体系中的成分保持稳定，不被破坏有关。

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作者: huangcong1988    时间: 2011-11-22 14:03

回复 cellbuddies 的帖子
; v6 R+ T0 J! k% O8 \
' p* J, a* O/ b. v0 @$ Q在涉及Vc促进重编程过程中的作用，多数人会想到减缓细胞衰老凋亡，这个肯定是一方面的，但是，在诱导体细胞重编程过程中，Vc的真正作用，似乎还没人能给出定论，毕竟重编程的机制还没有人能说得清楚，这么复杂的一个过程，能在其中发现一些促进或者抑制该过程的小分子或者信号通路上的某些或者某个节点，实属不易，所以，对于小分子的筛选，真的是一个很耗时耗力的工程，而且这些尝试在真正弄清楚重新编程过程机制之前是很必要的，您觉得呢？还有楼下，有常识的人都知道，Vc能治疗坏血病，预防牙龈萎缩、出血，预防动脉硬化，. @- T; f8 f9 A9 q+ [! e, \% a3 H
经常吃Vc，可以说一定程度上能提高人体的免疫和抵抗力，但是，您把Vc当做长生不老药，是不是有点过了？还有服用过量Vc会导致腹泻

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作者: huangcong1988    时间: 2011-11-22 14:09

回复 cellbuddies 的帖子& o. ^& `6 t! @4 b

& p2 q/ ?0 ?' |7 b% Q4 lVc促进重编程

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作者: webber43    时间: 2011-11-22 14:49

回复 wolfgang 的帖子5 t; r4 @3 ~+ v5 P" y9 N
' _9 q' }( E* E9 N+ e; W
首先可以推断，兄台是CAS系统的吧？呵呵，你舍友做的knockout的实验如果真的是把Tet knock out 掉了，那这样的phenotype确实很有趣。' e3 j- c, }" w/ q1 B$ w* H' u  v
维生素C，个人觉得它对生物体所起的作用可能就是多个靶标，多种功能的，所以说Vc既能抑制p53，又能调节Jhdm，或许还有其他更重要的功能，也是说不准的哦。

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作者: cellbuddies    时间: 2011-11-22 18:25

回复 wolfgang 的帖子
+ s/ M5 W2 X5 K" ]# v. S& f3 A2 |
. g" t+ k6 v; I4 q( T我曾关注过癌细胞所处微环境对癌细胞转移能力的影响，确实，肿瘤微环境中低氧、缺少能量和酸性微环境促进了癌细胞的演化和转移能力的增强【1】。我们目前已知低氧促进重编程以及人iPS与传统hES不同，其中低氧诱导因子（HIF）起了作用。兄台所说酸性微环境对重编程的影响，确实是个有趣的问题。那么说到微环境促进了癌细胞的演化，这种演化也是遵循达尔文自然选择学说，那么在重编程过程中这些因素是不是促进了细胞的演化呢，不知您有何看法。7 E# g1 L- h9 r" ~9 b0 e. l
另外，VC促进重编程很大程度上依赖于对细胞周期、衰老和DNA损失修复的影响，正如贴中所说，体细胞传到12代依然可以被重编程，我想这就不是各种表观调控因子的作用了。我们知道体细胞重编程是一个很依赖于细胞有丝分裂的过程【2】，这个过程中细胞的不对称分裂使逐渐去分化，有些因素是加快了细胞分裂的进行，有些因素使细胞每次细胞分裂后发生的变化更大一些。那么对VC处理的细胞做系统的解析可能会对这个过程了解的更深一些。可以预见的是，VC处理过的细胞，myc模块发生变化，而核心模块（core module）和表观调控模块受很小的影响。myc模块是ES细胞和癌细胞的共同之处【3】。, L7 c& B! R. I6 ~( E/ z

5 O5 }9 U% E: c) @! y. sReferences
. h* {( s+ V3 h7 r2 x5 C【1】oyce, J. A. and J. W. Pollard (2009). "Microenvironmental regulation of metastasis." Nature Reviews Cancer 9(4): 239-252.! N; q8 g* J: W) X6 Q* D; R% Y8 N
【2】Egli, D., G. Birkhoff, et al. (2008). "Mediators of reprogramming: transcription factors and transitions through mitosis." NATURE REVIEWs MOLECULAR CELL BIOLOGY 9(7): 505-516.4 G& A  k$ F* p: y. \2 {" {
【3】Kim, J., A. J. Woo, et al. (2010). "A Myc Network Accounts for Similarities between Embryonic Stem and Cancer Cell Transcription Programs." Cell 143(2): 313-324.

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作者: cicadacjk    时间: 2011-11-22 20:55

回复 wolfgang 的帖子5 [  N/ r0 ?" Q7 G% R

5 u' l, ~# K  E9 N+ E/ q" x7 i7 q8 m呵呵，我应该不是和你一个所的，我只是在徐老师实验室有些熟人～& p1 e7 g3 F/ T/ X7 I6 ^  L

- D3 U) ~8 F$ M5 A另外一个版友讲的那篇应该是高绍荣做的，当时我听的版本更玄一点，说是Tet一个就可以重编程～～

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作者: cicadacjk    时间: 2011-11-22 21:01

回复 cellbuddies 的帖子8 C  U) N; s4 B, ^7 l1 R; ?1 M# H
$ d2 `: C) s& W9 j+ g- w
我分析过vitamin C影响的芯片数据，跟Myc module关系不大，不过跟我喜欢没有Myc的重编程体系有关。而且我是在重编程过程中做的，你说的可能是直接处理MEF细胞，我个人认为这个意义不大，因为VC处理固然能让细胞多传很多代，但重编程中不加VC还是没有用的，证明VC在reprogramming dynamic process中起作用。+ c  B/ z. q( e7 f9 }3 y
我认为任何对重编程贡献最大的药物，都必定主要在表观遗传学方面上起作用，当然这只是假说。

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作者: cellbuddies    时间: 2011-11-22 22:32

回复 cicadacjk 的帖子/ V9 h$ Z) B' i) d
& g8 G. l7 R  j
VC处理使MEF多传很多代，这似乎已经可以推测出重编程效率的提高了，就像p53的knockdown可以提高重编程效率。我认为重编程过程也是模块化的，表观调控固然与其他的方面相互交叉，但也不会掩盖细胞周期调控对重编程相对独立的一面。
9 z3 K; C* |' L# F“我认为任何对重编程贡献最大的药物，都必定主要在表观遗传学方面上起作用，当然这只是假说。”这个不很赞同，重编程不仅仅是表观遗传的变化，表观遗传的变化相对来说是一个结果，还需一个很漫长的过程，这个过程就是细胞要分裂很多次，影响这个过程的因素都可以反映在重编程的效率上。

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作者: cellbuddies    时间: 2011-11-23 08:46

同志们，国内iPS、本版讨论发展到今天，我想已经跑偏了。放眼今天的干细胞研究领域，有谁还傻到去追究iPS的效率，whitehead，harvard，broad institute，wellcome trust or Gladstone？我们跟风自己都迷路了。研究iPS，其实可以把研究范围放到整个干细胞研究领域，从这些研究得到的启示来反观iPS的机制。在干细胞研究领域，还有很多金矿可以挖掘，比如Eric S. Lander，Howard Chang，已经在非编码RNA领域走的很远了，包括各种非编码RNA，比如Robert Qjian研究了DNA修复复合体与OCT4的相互作用，对于了解DNA损伤修复在重编程过程的作用又进了一步，等等。可是在论坛讨论这些问题的帖子少之又少，是该reevaluate我们的研究了。

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作者: webber43    时间: 2011-11-23 09:58

回复 cellbuddies 的帖子* q1 M, Y6 P) `6 e

7 V; r0 c( Q" f( Y0 l# e; n我个人不大赞同楼上的某些观点。我觉得追求iPS效率并不是坏事。我觉得只有效率提高到相当的程度以后，对我们研究reprogarmming的机理才更有帮助，否则就是无头苍蝇一样到处瞎撞。就好像玩魔方，有人瞎转一阵也能最后拼起来，而更好的办法，我觉得应该是用足够少的步骤（当然可能不是最少）去完成，那窍门也就出来了啊。突然又想起了高中做解析几何的时光，呵呵。! V% j! u+ j! w& i- @4 G. T# a
当然干细胞研究的领域还有很多很多更需要我们去关注的问题，既然你觉得讨论的少，那你完全可以发表帖子来讨论这些问题嘛。我相信讨论也不会比这个少多少的吧，呵呵。

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作者: yuwenlan    时间: 2011-11-23 10:36

VC好东东啊。VC银翘片抗感冒好使。
  H9 e& t. w  |2 i) b+ ~. x  ~5 m8 n+ b/ P+ }  R
书归正传。iPS在做药物筛选上具有优势。

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作者: christophe    时间: 2011-11-23 14:46

回复 cellbuddies 的帖子1 T5 J: ]9 o( w# t& Y' n0 B4 T# L1 y

7 f% Q5 ~; i4 j! ^( g我同意你的看法，现在应该是深入机制，甚至利用ips作为一个工具去研究ES 和重编程的一个阶段了。这个过程是相互促进的，机制清楚了，怎么样去提高效率也会清楚了。

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作者: cicadacjk    时间: 2011-11-23 23:23

回复 cellbuddies 的帖子4 u$ s2 A5 M) J4 B

% F: i$ d! b4 r# t最近那篇Nature的ncRNA中数据比较显著的我都让人test了一下，效果并没有那么明显，不过ncRNA当然是下阶段细胞命运调控的重点。至于miRNA重编程，我在本版的观点一向鲜明，数据肯定造假。SSC是非常好的文章，我也希望有人来讨论这个工作。1 I; G1 t. w: z
至于效率，仅仅是个表型，但这个表型呢，提高2倍和1000倍之间还是有根本差异的，我只信那种数量级以上级别的变化，我相信这种变化背后的机理都是非常重要的。

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作者: snokey    时间: 2011-11-27 18:56

我个人一直觉得裴的工作做的挺好的，很有系统，一步一个脚印地解决问题，大家就不要那么苛求了。反倒是看过很多所谓国外的iPS“好工作”，高分文章，也就发个4－5分杂志的文章，就因为是某些人实验室出来的，成天发top的杂志，还不知道重复不重复得出来，那才叫浪费资源。只要有理有据，Vc除了p53还能改变其他因子也没有什么不好,就像阿司匹林除了感冒还能能治癌症。

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