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标题: 微环境是癌细胞耐药的根源（附原文） [打印本页]

作者: sunsong7 时间: 2012-7-28 21:32 标题: 微环境是癌细胞耐药的根源（附原文）

本帖最后由细胞海洋于 2012-7-31 12:58 编辑
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Nature：癌细胞不死之谜0 S1 E9 X% L# e% X/ _

发布: 2012-7-05 00:00    来源: 生物通  : r5 o2 q* f4 [! C: @7 t
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TAG:实验室抗药性研究所
　　癌症最可怕的特点之一就是在治疗后能够复发。对于许多类型的癌症，包括称之为黑色素瘤的皮肤癌，个体化药物能够在实验室中根除癌细胞，然而在患者体内却只生成局部的暂时的反应。长期以来癌症研究领域急待解析的一个问题就是：癌症是如何逃避药物治疗的?
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　　来自博德研究所、达纳法伯癌症研究所和麻省总医院的研究人员组成的一个研究小组在新研究中提供了关于这一问题的一些答案：其不在于癌细胞自身。为了寻找答案，科学家们对肿瘤细胞之外的细胞进行了观察，研究了癌细胞与健康细胞之间的相互作用。研究小组发现存在于肿瘤内的正常细胞，作为肿瘤微环境的一部分，有可能提供了因子帮助癌细胞即便在抗癌药物治疗时也能生长和存活。这些研究发现在线发布在《自然》(Nature)杂志上。( ^* I. d; a' C: n( t9 ^6 @  ]

　　“从历史上看，研究人员总是竭尽全力从样本中摘取肿瘤细胞，而丢弃其余的组织。然而我们发现这些构成微环境的非肿瘤细胞有可能是耐药性的重要根源，”文章的资深作者、博德癌症计划主任和达纳法伯癌症研究所人类癌症遗传学研究员Todd Golub说。Golub也是哈佛医学院的教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。) g  J4 ~5 s9 ?- q' ^- |

　　为了探讨肿瘤微环境可能促使抗药性的机制，研究人员设计实验使癌细胞与正常细胞一起在同一个培养孔中生长。随后用抗癌药物处理这些共同培养的细胞。当单独培养时，癌细胞会在存在多种靶向性药物情况下死亡，而与正常细胞一起培养的癌细胞对测试的23种药物一半以上产生了抗药性。
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　　这些观察结果反映了临床医生常常在黑色素瘤等癌症患者中看到的。就黑色素瘤而言，靶向治疗一直被开发针对一个特异的常见的BRAF基因突变。尽管一些患者的肿瘤对BRAF抑制剂表现出极大的反应似乎消失了，而另一些患者的肿瘤反应仅是大小略有缩小。不能在最初始缩小肿瘤表明这些肿瘤具有某种程度的天生耐受，能够从治疗伊始就逃避药物。
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　　博德研究所资深准成员、达纳法伯癌症研究所和哈佛医学院副教授Levi A. Garraway 说：“即便近期靶向治疗取得了一些进展，引起了黑色素瘤领域极大的兴奋，事实仍然是几乎所有的BAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤最终均形成了耐药。某些情况下出现在治疗开始时。肿瘤有可能借助了许多不同类型的机制来设法逃避治疗效应……没有任何单一的实验性方法可以捕获所有这些潜在的机制。因此，就发现的全部临床相关耐药机制而言采用互补方法能够提供相当的协同作用。

　　科学家们发现随着时间推移癌细胞形成的耐药机制――特异基因的遗传改变赋予了癌症随时间战胜药物效应的能力，但是这些获得性的抗性机制并不能解释许多肿瘤中看到的先天耐受。/ I9 }. r1 K% A1 @/ D: m

　　“我们可以黑色素瘤患者处取出癌细胞，将它们放在一个盘子上。大多数时候它们会对靶向性药物极度敏感，但是我们在癌症患者体内看到的情况却并非如此。为什么我们只能在大多数患者中得到局部的反应?我们开始着手解析这一问题，接下来合理的步骤就是超越癌细胞思考。”5 i) q# Y+ }/ F- z- V" q

　　在对超过40种癌细胞系进行完成系统性、高通量筛查后，研究人员选择了将焦点放在黑色素瘤上，看看是否正常细胞分泌的因子帮助癌细胞耐受了治疗。他们检测了超过500种分泌因子，发现与BRAF抑制剂耐药性最为相关的因子是肝细胞生长因子(HGF)。HGF可与MET受体发生互作，过去的研究表明 HGF异常激活与肿瘤生长相关，但从未证实过与黑色素瘤的耐药性相关。
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　　除了在实验室中研究细胞，研究小组还试图在来自癌症患者的样品中重复他们的研究结果。麻省总医院发育治疗学主任级哈佛医学院副教授Keith Flaherty与他的实验室为本研究提供了34名患者的样本。研究小组测量了这些样本中HGF的水平，看到了HGF水平与患者肿瘤缩小量之间的联系。例如，相比低水平HGF的患者，高水平HGF的患者肿瘤缩小较少。" n- j  G& g1 k+ t3 y5 `+ Y! \
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　　Flaherty 说：“试图在患者样本中探究微环境中的哪些因子不仅存在还在耐药性中发挥了重要的功能，很大程度上这是不可能的。在实验室中剔除候选因子，然后在人类中以一种靶向方式探究关联性是唯一易处理的方法。通过采用这种高通量筛选，假设生成性(hypothesis-generating)方法，我们随后通过观察患者样本进行了追踪。在像黑色素瘤这样的情况下，你已经拥有靶向性的治疗，它给予了你良好的基础缩小到有可能在耐药性中发挥作用的特异因子上。”
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　　目前，有几种HGF/MET抑制剂正处于临床开发或获得FDA批准用于治疗其他适应证，使得在未来的临床试验中将这些抑制剂与BRAF抑制剂组合变得可行。此外，研究人员能够按照同样的方法来筛查当前开发中的其他药物，发现甚至在治疗开始前的的耐受机制和应对途径。  a# g: v+ y' L8 J
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　　Golub 说：“抗药性不再让我们感到惊讶。我们正在在药物开发过程更早期思考如何应对，如何系统地剖析抗性，以致新药进入临床时，我们很好地了解了将可能存在的耐药机制，并获得策略对抗它们。”" I- z* O8 [3 V: S' e
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2楼原文感谢gandanxiaoyang 提供

作者: gandanxiaoyang 时间: 2012-7-30 09:22

附上全文，供各位同道学习！

作者: ZHUTZ 时间: 2012-7-30 22:59

我总觉得癌症发生是由于微环境异常导致的，就像一个人变坏一样

作者: sunsong7 时间: 2012-7-30 23:29

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滋生罪犯的土壤才是真正的犯罪

作者: liuer0041 时间: 2012-8-1 11:37

生命科学研究还是要从dish回到body才能得到更接近真相的发现，系统不等于个体简单相加。

作者: knowtumor 时间: 2012-8-5 11:04

开始什么都是基因的错，现在又把什么都推给微环境了。这篇文章的作者应该首先声明，以往发表的相关机制是否错了？否则，几十个机制都在发挥作用，相信哪个？如此，其意义，仅是一篇论文，一篇会有不少人效仿、复制的论文。

作者: sunsong7 时间: 2012-8-5 12:26

回复 knowtumor 的帖子( H( j0 e) C# D1 W8 T" M' I" D

当下基因决定论，究其原因是人们对癌做了有罪认定，正如印度电影《流浪者》法官认定：好人的孩子一定是好人，坏人的孩子一定是小偷

作者: 新疆八钢 时间: 2012-8-6 19:07

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我始终认为，肿瘤是肿瘤细胞和微环境相互作用的结果，基因是根本性的作用，肿瘤细胞一旦生长，就会招募正常细胞为之服务，共同促进肿瘤细胞自身的增殖。

作者: knowtumor 时间: 2012-8-6 21:45

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问题是，肿瘤是从何而来的呢？基因又是什么样的根本作用呢？

作者: knowtumor 时间: 2012-8-6 22:00

回复 sunsong7 的帖子9 Y5 v+ m& |5 e8 q$ y4 h \& u' q% S
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我觉得，癌基因和抑癌基因的提法是有问题的。我们常把促进细胞增殖，抑制细胞凋亡的基因称为原癌基因，而抑制细胞增殖，促进凋亡的称为抑癌基因。 TGFbeta促进凋亡，同时促进肿瘤转移，没人敢说它是原癌基因还是抑癌基因...尽管它与肿瘤的关系很密切。
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机体为什么要有癌基因和抑癌基因呢？好像肿瘤本身就是设定好了，必定要出现似的...

作者: sunsong7 时间: 2012-8-6 22:29

本帖最后由 sunsong7 于 2012-8-6 22:30 编辑
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回复 knowtumor 的帖子6 G+ m6 q1 U/ O' E. i8 W% ?

增殖和迁移是细胞的缺省状态，凋亡和锚定是组织集权管理的需要，原癌基因及抑癌基因却是人为的定义

作者: ZHUTZ 时间: 2012-8-8 17:40

肿瘤微环境可以使正常细胞癌变，正常微环境也可以被足够量的肿瘤细胞所改造（老鼠移植瘤模型就是例子）。所以两者互为因果，单纯针对哪个治疗都将无果而终，只有双管齐下才有希望将之根除。个人愚见

作者: sunsong7 时间: 2012-8-8 21:39

回复 ZHUTZ 的帖子$ k% f0 {# {% d5 M1 H
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因果不可倒置，肿瘤细胞的确可以改变所处的微环境，前提是癌细胞能够在新的微环境活下来。

作者: ZHUTZ 时间: 2012-8-10 09:01

诚然，肿瘤形成的起始阶段很可能是由于异常微环境的压力选择造成的，在此过程中微环境是因毋庸置疑。但是将肿瘤细胞注射到正常老鼠体内时，其瘤周微环境的改变当然是肿瘤细胞引起的，这里肿瘤细胞就是原因。另外，我觉得移植瘤中肿瘤细胞的存活与对环境的改造同时进行，其中伴随着改造未完成之前部分“体质较弱”的肿瘤细胞被微环境所消耗。这也是为什么只有注射足够量的肿瘤细胞才可以形成肿瘤的原因。所以肿瘤细胞也是微环境的因，如果不重视肿瘤细胞对微环境的改造，试图单一针对逆转微环境进行抗癌治疗终将徒劳。个人理解，天马行空，畅所欲言。

作者: sunsong7 时间: 2012-8-10 17:35

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向癌宣战四十年来，人们试图通过基因水平来控制癌细胞的努力已基本破产，细胞水平的尝试也迟早会无疾而终，失败的根本原因是方向错误，因果倒置。

作者: knowtumor 时间: 2012-8-10 21:35

回复 sunsong7 的帖子9 h, k8 p: L5 s2 m! Q; C
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身陷八卦阵，用放大镜能否找到出路？或许要用十万个放大镜，加上上千台计算机联网计算...

作者: cjxdoc 时间: 2012-8-19 01:34

一直有个关于微环境的想法，从微环境的角度看，大家单纯的追求尽量少的干细胞成瘤，而不注意为环境的构造，是不是经常成瘤失败的原因呢？？若是我经csc，bmc，cc…… 等一个“构建单元”来组建成瘤会不会实现……

作者: sunsong7 时间: 2012-8-19 13:57

本帖最后由 sunsong7 于 2012-8-19 14:21 编辑

回复 cjxdoc 的帖子
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体外构建肿瘤性微环境是可行的，事实上，很多实验室已经将正常细胞重编程为肿瘤或类肿瘤细胞（iPSC）；但将肿瘤微环境逆转为正常微环境还需要组织和系统配合，体外试验不可以实现。

作者: cjxdoc 时间: 2012-8-19 16:00

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谢谢您的答复可能是我没有表述明白，我讲的是肿瘤干细胞微环境，若没有合适的微环境，单纯的肿瘤干细胞存在的话，也不会很好的分化成长，因此下一步干细胞种植与成瘤可能不是很合适。
还有一个猜想借着这帖子记录下来，干细胞可能终生存在，在创伤炎症的状态下，“微环境的复古”达到与之前组织形成期相同水平，来诱导全身干细胞趋化而来并分化进一步产生肿瘤。也就是异常的更新。不知道有没有点道理？？

作者: wcgjjwc 时间: 2012-9-18 00:50

看了大家的想法受教了！

作者: rainbowdws 时间: 2012-9-19 13:12

个人感觉肿瘤耐药是这个系统本身具有的特质

作者: jensn 时间: 2012-9-19 15:18

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merci beaucoup

作者: sjmpt 时间: 2012-9-20 12:25

肿瘤的发生与微环境是相辅相成的，肿瘤可以导致微环境的紊乱，微环境的改变有可能是肿瘤发生进展的主因。因为机体是多个群体细胞的总库。

作者: ilovelmq 时间: 2012-11-27 17:25

个人觉得从宏观上说仅仅侧重癌细胞或者微环境都是不全面的，“种子与土壤”是相互存在相互影响的，单独的每一个都不能解释所有的问题，但是从微观上来说，个人的研究不可能做的那么全面，只能针对某一个方面来展开深入。

作者: knowtumor 时间: 2012-11-30 21:11

肿瘤的微环境是怎么起始的呢？不能开始就是肿瘤的微环境吧？

作者: sunsong7 时间: 2012-11-30 21:13

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参见 cancer——good cells in bad niche http://www.stemcell8.cn/thread-40375-1-1.html' i4 N/ v8 B1 a x" t2 w; O

作者: sunsong7 时间: 2012-11-30 21:16

回复 knowtumor 的帖子0 E9 l6 ~' n4 M4 x( G$ Z4 O) C
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【niche isolation 】 http://www.stemcell8.cn/forum-re ... 375-pid-536030.html

作者: knowtumor 时间: 2012-11-30 23:01

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谢了！同意。这种说法与TOFT理论（组织结构场理论）有异曲同工之妙。其实早在1937年，Fischer教授就把小鼠的乳腺做同体移植，移植到不同部位的皮下，得到了不少肿瘤。

作者: 郁金凤 时间: 2012-12-1 10:07

我觉得是肿瘤所处的微环境变了，正如楼上所说，我认为是坏了的土壤才导致肿瘤发生：如一个肿瘤患者完全切除肿瘤，几年之后，患者仍能患此种肿瘤，所以我觉得是这个组织的微环境早已改变，他能为肿瘤的产生创造条件。

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