干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站

标题: 预测：FDA即将审批第一个双特异性抗体抗肿瘤药？ [打印本页]

作者: 细胞达人 时间: 2014-11-24 09:47 标题: 预测：FDA即将审批第一个双特异性抗体抗肿瘤药？

新康界/阿丽塔
导读
目前有18种双特异性抗体处于临床研究阶段。2014年9月22日安进公司向美国FDA提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物Blinatumomab的新药上市申请，目前正在开展III期临床试验，如果能顺利通过审批Blinatumomab将成为第一个通过美国FDA审批上市的双特异性抗体。

[attach]65637[/attach]

* R9 Z6 H) G4 z( `9 P; H0 v& g
随着医学科学技术的不断进步和发展，肿瘤的治疗模式发生了显著改变，由传统非特异性抗增殖化学治疗转向特异分子靶向治疗。肿瘤细胞特异表达的一些抗原可以作为治疗靶点。目前针对这些肿瘤特异表达抗原的研发出了多种单克隆抗体肿瘤药，以亚型特异性、副作用小、作用机制独特等特点而成为肿瘤患者福音。双特异性抗体( bispecific antibody，BsAb) 可以同时特异性结合两个不同的抗原，由于其特异性和双功能性在肿瘤免疫治疗中的作用越来越重要。但是由于生产效率低和药代动力学性能差等问题，一直以来双特异性抗体的研发困难重重。$ ]: [- O* e: X7 Z5 a1 i K& O$ O( j
5 I5 S, y9 K# u" G, k
双特性抗体并不是一个崭新的药物，其研发历史可以追溯到30年前。2001年Medarex公司研发的双特异性抗体就已经进入III期临床试验。但是自此以后，双特性抗体由于生产难题和临床效果不佳等问题而走入研发瓶颈。2009年Trion制药公司研发的双特异性抗体卡妥索单抗(Catumaxomab) 在欧盟获得批准上市。卡妥索单抗(Catumaxomab)是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子（EPCAM）的小鼠双特异性抗体，用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。
2 F* z; S: B5 z) y: ^9 V/ G
目前有18种双特异性抗体处于临床研究阶段，尚无双特异性抗体通过美国FDA审批上市。2014年9月22日安进公司向美国FDA提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物Blinatumomab的新药上市申请。Blinatumomab为CD19、CD3双特异性抗体，目前正在开展III期临床试验，如果能顺利通过审批Blinatumomab将成为第一个通过美国FDA审批上市的双特异性抗体。* d3 Q9 J9 |) r) i z6 {

[attach]65638[/attach]

5 i0 X8 r9 N6 s+ X) f0 t. F
传统的单克隆抗体靶向治疗药物（CD20、CD22）主要通过抗体依赖的细胞毒作用（CDCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）来杀伤肿瘤细胞。与之不同的是，Blinatumomab 选择性动员自体T 细胞，并利用CD19 和CD3 使T 细胞与肿瘤细胞相结合，通过T 细胞杀伤肿瘤细胞。研究表明：当T 细胞与靶向细胞（肿瘤细胞）紧密联结在一起时，细胞毒T 细胞释放穿孔素和粒端酶进入突触间隙，引起肿瘤细胞一系列化学反应，是肿瘤细胞发生凋亡，从而消灭肿瘤细胞。Blinatumomab 不仅是简单的把T 细胞与肿瘤细胞相结合，其还通过与T 细胞表面CD3 受体相结合形成复合物进一步激活T 细胞信号通路，使T 细胞表达CD69、CD25、上调细胞粘附分子（CD2）、短暂释放炎症因子，使T 细胞活化，并促使T细胞增殖。: J$ w; U. W' H$ |9 l' J
6 u4 Q% g! }2 z
Blinatumomab最初由抗癌药物研发公司Micromet研发，2011年Micromet公司发布了Blinatumomab的一项小规模II期临床试验结果，结果显示化疗后存在微小残留灶的急性淋巴性白血病患者，使用Blinatumomab后完全缓解率达到80%。2012年1月头安进公司收购了Micromet公司，从而获得了Blinatumomab的开发权。2012年安进公司公布了Blinatumomab的一项大规模II期临床试验结果，复发或难治型急性淋巴性白血病患者使用Blinatumomab后完全缓解率达到43%。5 j' k6 t1 q' P

Blinatumomab最大的不足是临床使用不便捷。由于Blinatumomab分子量较小为55kDa并缺少一个可结晶段（fragment crystallizable，Fc），因此Blinatumomab生物半衰期较短仅为2-3小时。为获得稳定的Blinatumomab血清水平，在治疗疗程中患者需要佩戴便携式迷你泵持续静脉输注28天，同时患者每48小时就需要到医院更换输液袋。; j+ j1 g( H3 _2 I9 W
* \6 O4 C1 G2 m! A4 {! f1 {
Blinatumomab 能否通过美国FDA审批，还依赖于III期临床的结果。双特异性抗体研发管线中还多多种肿瘤治疗新药，这使我们对双特异性抗体的未来抱有一定的希望。

欢迎光临干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)