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PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果
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作者:
Ernest
时间:
2015-2-16 11:14
标题:
PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果
PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果
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来源：生物通 发布日期：2014-02-03
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巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至
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关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可
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让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR 消除肿瘤细胞。到目前为止，巨
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噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。
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在2 月2 日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving
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L. Weissman 带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat
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cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研
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究表明，激活巨噬细胞中的Toll 样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）
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的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关
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重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47 相结合，
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来增强PrCR 的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR 的根本
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机制。
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Irving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、
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干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院
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院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都
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做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术
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界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造
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血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十
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年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创
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办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉
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逾40 多项。
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肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一
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个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B 和NK 细胞）可介导大多数的抗
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癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内
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肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，
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这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47 阻断介导的肿瘤细胞吞
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噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先
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天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。
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这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk
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通路控制的，这会诱导CRT 的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导
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活癌细胞的PrCR 是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT 可以
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通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，
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阻断表面CRT 可抑制PrCR。此外，CD47 突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血
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干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，
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它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明
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可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。
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这项研究还表明，多种类型的TLR 激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细
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胞的PrCR。
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总之，这些结果表明，TLR 信号可以与抗CD47 阻断协同作用，增强肿瘤细
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胞的吞噬作用，因此调节TLR 信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。
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值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD47
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阻断时调节正常细胞中TLR 所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞
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之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。
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