大牛怎样炼成之山中伸弥

林辉

山中伸弥（Shinya Yamanaka），2012年诺贝尔医学奖得主。和绝大多数一辈子从事基础科研的获奖者不一样，这位大牛是地地道道的临床医生出身。: N& F# J) A& M
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从柔道高手到骨科医生
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和一般人印象中的文弱书生不同，小山同学年轻的时候居然是个柔道高手。柔道是一项非常剧烈甚至危险的运动。小山同学难免会磕磕碰碰，甚至受伤。于是经常去医院的骨科治疗。在骨科的就诊的经历，使得小山渐渐地迷上了医学，尤其是骨科。. v; X5 l+ U% [# _' W9 v* j
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和普通人印象中头脑简单四肢发达的运动员不一样，小山同学的学习也很好。高中毕业考入了日本国立神户大学医学部，准备毕业以后做一名骨科医生（orthopedic surgeon）。但是，大学毕业后，在临床实习期间，小山同学痛苦地发现自己对手术其实并没有什么天分，别人做20分钟的手术他两个小时也未必完成。这对于从小成绩好体育好，各方面都很优秀的小山来说，是一个沉重的打击。他第一次意识到，他并不是无所不能的。: x  J! V0 ~6 w2 J: g) O
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从临床转战基础科研
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痛定思痛之后，小山同学决定转向基础医学研究。小山同学从医院辞职后，考入日本大阪市立大学读基础医学的博士。在这期间，小山同学的主要工作是研究血压调节的分子机理。在研究过程中，小山同学迷上了小鼠转基因和基因敲除技术。于是，博士读完了之后。他又决定申请转基因和基因敲除技术的博士后。那个时候，日本的科学还很弱，于是1993年小山同学来到了米国加州Gladstone Institutes跟着大牛Thomas Innerarity做博士后。+ @+ v  a+ s% b* M7 V" P+ q$ v
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Thomas实验室研究的是血脂调节，跟小山同学博士期间的工作有点关系。小山同学的新课题是研究ApoB mRNA的编辑蛋白ApoBEC1。小山同学以日本鬼子特有的工作狂的态度，在米国开始了疯狂的科研工作。一周七天轮轴转，花了六个月做成了转基因鼠。可是他的小鼠全部得了肝癌。
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这个预想之外的结果却勾起了小山同学的好奇心：究竟是什么机理使小鼠得肝癌的呢？经过一番探索，小山同学找到了ApoBEC1的一个新底物 Nat1。就在小山同学兴致勃勃地继续追问Nat1的功能时，他的妻子实在受不了他的工作狂的生活方式了，于是带着女儿离开他回日本啦。小山同学在米国坚持了半年，觉得家庭和事业同样地重要。于是也回到了日本，和家人团聚啦。
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大阪的艰难岁月：遭遇科研低估
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3 D& {3 N, M9 E" K" E1996年小山同学在母校大阪市立大学找到了助理教授的职位，继续他的Nat1研究。刚回大阪的头几年，小山同学只能得到少量的基金资助，他不得不亲自当老鼠饲养员，一个人伺候几百只小鼠的吃喝拉撒睡，日子过得比在米国的时候还要苦逼。同时大阪市立大学医学院是一所地地道道的烂校， 周围的人根本不能够理解研究Nat1有什么意义，总是劝说他做一些更靠近临床的研究。小山同学压力山大，几乎要放弃科研，回去再做骨科医生了。# p  i9 ], T3 J, z3 [) b0 `
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在他最低谷的时候，条件更加优越的奈良先端科学技术研究生院看上了他的特长，招聘他去建立一个基因敲除小鼠中心，并给他提供了副教授的职位。于是，小山急不可耐地离开了大阪，去了奈良。4 {$ S$ @+ d; m4 Y; x- S( Z" z0 ~
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奈良和京都转机：诺贝尔之路
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在奈良先端科学技术研究生院，小山同学发现了Fbx15敲除鼠，并且提供了很好的筛选诱导干细胞的系统。凭借这项出色工作，2004年，小山同学来到了日本名校京都大学，开始了有史以来最大胆的课题--逆分化成体细胞。
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当时的人们普遍认为成体细胞已经失去了多能性，是不可逆转的。小山同学不信邪，他给成纤维细胞感染过表达这些因子的病毒，结果，奇迹发生了。4 C, A7 q8 }# j- `
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培养板上稀稀疏疏地竟然出现了十几个抗G418的细胞克隆！每次去掉一个病毒，把剩下的23个病毒混合感染成体细胞，看能长多少克隆，以此来鉴别哪一些因子是诱导干细胞所必需的。最后鉴定出了四个明星因子：Oct3/4，Sox2，c-Myc和Klf4。这四个因子在成纤维细胞中过表达，就足以把它逆转为多能干细胞！+ o. [% ~: H/ C' _, m

- J9 |2 F. ^+ M9 A那抗G418的细胞克隆就一定是多能干细胞吗？他通过一系列的指标，比如基因表达谱，分化潜能等，发现这些细胞在相当大的程度上与胚胎干细胞相似。这个发现在2006年引起了轰动；2007年，他在人的细胞中同样实现了细胞命运的逆转，科学界再次沸腾了。小山同学凭借此研究，在2012年获得了诺贝尔医学奖，实现了从临床到基础科研的华丽转身。

大海

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