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系统生物学的金标准; W+ R8 A: D: N* Y" u0 z
! P# i7 f( H, T( KDiogo M. Camacho and James J. Collins! v+ D- t) C+ I( X, |" N3 }2 v G
$ j+ E* c* @5 L s7 I& M" pCell 137, 24 – 26, April 3, 2009
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将合成生物学和系统生物学整合在一起的努力可使我们加深对生物分子系统的理解，Cantone等在本期Cell发表的文章证实了这一观点。他们构建了酵母合成基因网络，将该网络作为评估系统生物学的基本标准，可以反向构建内源基因网络。
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7 D" ^4 E1 J* Y0 J) t 有一个关于给5个瞎子一头大象，请他们鉴定面前是什么东西的古老故事。瞎子每一次只能触摸到大象的一部分，于是给出了从绳索到树枝等各种猜测。如果这些瞎子在其他大动物（如骆驼）身上练习过，能够推断出他们面前的物体是什么，他们会做出更好的推测。他们可通过这种方式为其采用的方法制定基准，即使用共同标准来评估相关操作。& t+ h4 d3 h: S1 \. l( z
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系统生物学使用综合的实验方法和计算方法研究内源生物分子网络，合成生物学使用工程技术设计、模拟和构建人工生物分子网络，二者都非常令人感兴趣。系统生物学研究的基石之一是通过反向工程（推论）方法，从实验数据中鉴定网络结构。在这个领域工作的人在很多方面都很像面对一头大象的5个瞎子，因为我们不确定真正的生物分子网络可能是什么样子，缺少可用于反向工程方法的精确标准。Cantone等在本期Cell讨论了这个问题，为我们提供了系统生物学的骆驼。特别重要的是他们开发了芽殖酿酒酵母的合成基因网络，用它作为体内金标准，对网络推论方法进行评估和测试。3 ~) b7 f3 V6 {) e4 \) a$ U: \6 l
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目前有的测试标准只存在于电脑模拟中，主要是基因网络的计算模型。尽管这些模型可提供各种水平的控制和强度，构成了自身的金标准，但它们缺少体内生物学网络的整体复杂性。Cantone等提出的系统是开发基于生物学并受合成生物学控制的综合性标准平台的重要一步，可使反向工程方法得以实现。
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Cantone等通过仔细选择少数酵母基因并使这些基因与各种能产生调节作用的启动子序列连接，构建了具有复杂网络结构（拓扑学）的复杂基因调节网络。该网络包括5个基因(ASH1, CBF1, GAL4, GAL80和SW15，以及全部转录因子)，诱导多个反馈环和蛋白质—蛋白质调节作用。该系统的设计使每一个基因至少控制网络中另一个基因的转录。
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Cantone等仔细选择属于非冗余的不同途径的启动子/基因对，以便有效去除酵母基因组中其他基因对合成网络的影响。他们将合成网络与半乳糖传感启动子(GAL1-10)偶联，并使用不表达GAL10酵母，以便能根据不同的碳源（半乳糖或葡萄糖），使合成网络转换成“开”或“关”状态。这些设计特点可帮助仔细收集只与网络功能有关的数据，因而可进行基因表达的体内测定，并进一步用于网络推论或构建模型。
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为了研究用于系统生物学的金标准平台的实用性，Cantone等收集了在多个波动（如5个网络基因中的每一个的依次超量表达）后，来自网络的时间系列和稳态表达数据。他们进一步比较了不同反向工程算法对收集到的表达数据的有效性。他们根据普通微分方程或ODE、Bayesian网络和信息理论来考量推论方法。基于ODE的方法通过估计微分方程模型参数揭示网络结构。与之不同的是，Bayesian网络方法根据几率图模型重建网络结构，而信息学理论根据一对基因跨越数据组的共同表达的几率获取网络特征。上述每一种方法有各自的优缺点，在有关网络推论的许多文献中对此有所描述。 G% D& B% E) A; F0 k
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Cantone等发现在他们的合成基因网络中最好的运行者是基于ODE的方法和Bayesian网络方法，其中ODE方法在产生数据的实验中使用已知遗传扰动时有一定优势。信息理论方法对小规模合成路线效果不好，这些方法由于不能解释相互作用的方向以至不能顺利使用。但正如Cantone等指出的，信息理论方法对研究大网络很有效，因为该方法可以解释来自相对少量表达数据的基因间无方向相互作用。
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W% r" [9 k) P# M 网络驱动的生物学研究显示了系统生物学的威力，如揭示药物作用的模式。然而，没有精确标准的系统生物学方法可导致错误结果和错误实验，因为系统生物学非常复杂，有噪音（干扰），通常实验数据有一定局限性。Cantone及其同事的工作对开发用于网络推论的正确、高效系统生物学方法是非常重要的一步。
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' P- c. h( r1 d+ m( G! X5 h" t$ s 我们是否已大功告成？目前我们是否能确切解释已存在的类似大象的生物分子网络？研究人员不得不质疑Cantone等人使用的小型网络是否就是对推论算法进行综合评估所需要的。正如Cantone等指出的，信息理论方法不能用于重建小规模网络，但可用于重建大规模网络。在这些方面的一项进展是通过增加基因和相互作用来增加金标准合成基因网络的大小和复杂性。最好有一个由不同的金标准合成基因网络组成的库，包括由25—100个基因和各种网络结构组成的网络。随着DNA合成更少出错和更便宜，构建这样一个网络库是很现实的。 |0 o3 Q; Z1 _2 W: a+ E% I
$ L% p7 b/ P5 i- ? 另一个有益的尝试是扩大金标准合成网络，使其包括其他组分，如小RNA和微RNA，以便考虑转录前和转录后修饰以及翻译修饰。这些进展可使研究人员在网络推论研究中探索各种水平的调节，对不同类型的数据进行整合。这些改进的方法可帮助开发系统生物学的新技术和分析工具。. @% w5 O G; @
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Cantone等人的工作很好地展示了将合成生物学的自下而上的网络构建方法与系统生物学的自上而下的网络推论方法相结合的价值。这些尝试可用于许多不同的生物，也许有一天会使我们反向构建大象般的基因调节网络。
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-22 22:42
发表于 2009-11-25 19:15
