“神药”二甲双胍到底有多神？

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2016-01-28 kanzhi 生物谷
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: b4 R& d. [) d2 {二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。它能够抑制肝糖原异生，同时增加外周组织胰岛素敏感性，以降低血糖和胰岛素浓度。8 `8 }  @& X9 i+ B5 y- O! W
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$ }5 m& x; a4 `" B9 K然而，近两年越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还有抗衰老抗肿瘤延长寿命等作用。因此有人将其戏称为“神药”，生物谷小编对过去几年关于二甲双胍的研究进行了汇总，让我们看看这种”神药“到底有多神！# O3 R+ W; Q) ?+ y5 F: e% Y

" o' {4 z6 D0 H! C; ~1.Nature：糖尿病药物二甲双胍或可给肠道细菌带来正能量
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一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，总共合计对784人进行了研究，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。* I( h: V. h8 U0 m2 C. ]
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本文研究发现，常用于治疗高血糖的药物二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平；然而众所周知，二甲双胍对于胃肠道有副作用，比如其会引发胃胀气，本文研究为科学家们提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许机体肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。6 c! Z0 R) B4 n0 }  y0 j
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2.二甲双胍：让你也可以活到120岁的“长生药”/ F# B, V1 R( M6 n
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在去年，一项涉及超过18万人的研究表明，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，不仅寿命要高于其他糖尿病患者，而且其寿命要高于健康的对照组的人群。在动物身上的试验也指出，该药物不仅可以延长寿命，还可以保持被试的身体健康。5 P9 t. K3 ?: x" T) X: d& k# ]" n
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在正在进行的被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验中，研究人员们试图了解，这种药物是否能够减慢人体的功能衰退，以及了解该药物对心脏功能的治疗作用。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该药物在2016年的冬天进行临床试验，而科学家们正在计划招聘3000位试验者，这些人将多为70多岁和80多岁的老年人，他们要么面临重大的健康威胁或者已经疾病缠身。该试验可能会需要五至七年。 1 o; s! [) b0 G& U: B  e
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该药物的作用在于，它可以使我们的细胞更好地完成氧化过程，从而可以提高我们的健康。增加氧化对于健康益处背后的机理尚不完全清楚。但科学家们并不感到意外，有的情况下，额外的氧气对我们的身体产生积极的影响。
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) x0 v4 l2 y0 j5 x: q* f( V* @3.Diabetes Care：二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平$ J; g+ b) {# @: f+ z' r! U

& ?( l! _" Z& W3 x% E二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平，一项刊登在国际杂志Diabetes 2 _0 G. k9 {; h/ S7 R
Care上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。. i. P( U" J: v% V7 V
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研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的附加有益效应，截止到目前这种作用机制尚不清楚，但后期研究者将通过更多深入的研究来阐明二甲双胍如何降低糖尿病患者机体的低密度脂蛋白水平的。
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  h& e/ W  \3 ]/ @5 ^; O; d$ d' A4.二甲双胍可降低糖尿病非吸烟者患肺癌风险; B4 e  a: Z  N' B
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根据发表在Cancer Prevention
: x1 O3 K. d3 tResearch杂志上的一项新研究证实：在患有糖尿病的非吸烟者中，那些服用糖尿病药物二甲双胍的人患肺癌的风险减少。
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! n3 J$ n& g" o' M  y; F& U7 A研究人员进行了一项回顾性队列研究，其中涉及47351名糖尿病患者（百分之54为男性），这些参与者年龄在40岁或以上，他们完成了1994年和1996年之间的健康相关调查，研究者从电子药房记录收集他们的糖尿病药物信息。2 E- t4 g5 j% K- V# W

6 ]. ?& A5 R$ m" x( N1 v在15年的随访研究中，747例患者被诊断为肺癌。其中，80人为不吸烟者，而203名当前正好是吸烟者。二甲双胍的使用与总体肺癌风险较低无关，但是，从不吸烟的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，并且假如二甲双胍更长使用，风险似乎降低更多。使用二甲双胍五年或更长时间的不吸烟者肺癌风险降低52％，但这一结果并没有统计学显著意义。& Z( u9 e& c& F; e' H# }* f- [, g
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研究人员表示虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无相关性，然而当我们看所有糖尿病患者时，我们的研究结果表明，肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同导致的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险，增加吸烟者的风险。/ L: v8 ^/ f) E5 T: }5 m
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5.Diabetes Obes Metabo：二甲双胍对肥胖儿童的影响
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根据公布在Diabetes, Obesity and & A8 n" ]( m) e9 \+ {6 r
Metabolism杂志上一则研究提示，对于肥胖儿童，二甲双胍似乎可以降低饥饿感和增加饱腹感觉。8 _7 ]( P; p- ^& `- x5 o! q8 ^5 b

$ U) g" N- b. P9 r$ s研究人员发现，二甲双胍治疗与平均能量摄入基线显著减少相关，二甲双胍显著降低饥饿率，并增加了饱腹感（P = 3 N9 s1 d3 d, g5 N8 f
0.013和0.01）。总之，我们发现，二甲双胍治疗的减肥效果可能与它减少肥胖高胰岛素血症儿童能量摄入的能力相关。
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- _' w5 \  m& O. J0 a8 U( H因此二甲双胍可以作为饮食，运动和行为治疗的辅助，对于肥胖儿童的控制是非常有用的。1 L+ L7 S5 e1 Q9 c

: b/ B! I8 h# b/ l; J6.二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖水平
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根据Diabetes杂志上的一项新研究证实：二甲双胍和SGLT2抑制剂组合后，可更有效地降低血糖水平，两药组合的降血糖功效显着高于单独用药。
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6 j! y2 o8 w. K' `/ ~: o( {. W# GSGLT2抑制剂能够增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血液中的糖。二甲双胍和SGLT2抑制剂组合能有效的、长期的降低血糖水平。 ; C8 L4 P7 u2 q# ], M3 J( M- L
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两药组合能有效降低血糖，尤其是饭后血糖峰值。在糖尿病小鼠中，二甲双胍和SGLT2抑制剂组合治疗，仅在两个星期内，就能导致长期血糖水平的改善。
1 B  j/ o3 X3 `" d; w: y二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖的同时，产生的副作用也小。+ r8 D# F6 z/ N, _/ x

: ^6 g0 P4 _7 I8 ]7.Nature：研究发现二甲双胍抗癌的直接证据2 ^$ {, A3 g$ m( z# z6 i

1 V7 a- z" k+ C1 S; y7 F近年来，一类抗糖尿病药物双胍类，已经显示出抗癌性质。一些回顾性研究表明，一些广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可以使癌症患者受益。尽管有这样一个有趣的相关性，但一直不清楚二甲双胍如何发挥其抗癌作用，也许更重要的是，二甲双胍对哪些病人有效。% h/ T# |# l( n3 ~8 @, @% E- g
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Whitehead研究所科学家开始解开这个谜团，找出线粒体的一个主要途径，帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损，从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性。他们的工作发表在Nature杂志上。
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实验结果表明，线粒体DNA突变和葡萄糖利用缺陷可作为生物标志物用于预测双胍的灵敏度，以确定是否一个癌症患者可能从这些药物中受益。这是第一次有研究表明，这一类药物包括二甲双胍和苯乙双胍，直接的细胞毒性作用，其机制为通过其对癌细胞线粒体作用介导。  G* o; ~1 ?' R# s
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8.“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展- \" }6 `; {9 j! n+ H4 p7 L) I  S/ x* W
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最近，来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。& F% }: y: V# B" d- g
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在该项研究中，研究人员首先发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖病人来说，其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的病人少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达，同时激活的胰腺星状细胞（PSC）也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路，同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。
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研究人员表示，深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物，帮助癌症病人更好地选择药物。目前他们也在进行临床研究进一步探索二甲双胍对癌症的治疗作用。
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9.二甲双胍的抗癌作用
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$ J% C  Y  y) C$ u近年来许多研究尤其是临床回访研究发现，二甲双胍不仅是一种非常好的糖尿病药物，也具有抗衰老作用，甚至有抗癌症的作用，可给某些癌症患者带来好处。
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& Z. _6 S; \$ M' n, ^日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表论文，采用动物实验证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）因为凋亡而减少，表现出抗癌效应。; P# u) ?) |- b
肿瘤浸润T淋巴细胞是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接地攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关。肿瘤浸润T淋巴细胞数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。- O6 ^8 a2 _$ S: X
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这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。# p8 p8 |+ j6 H3 j7 a
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10.研究发现二甲双胍对食道癌作用机制9 s8 |& ]  l6 X6 r- s" y

; J" q* Y, s2 ?9 U7 o6 D; l3 _  i汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制并进行了临床前研究。课题组在分子、细胞、整体（动物模型）和病人标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。他们发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。+ }2 k+ i9 b8 x! Q; c# j
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二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活，促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，引起了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。
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11.二甲双胍对肝癌有抑制作用0 X  n; ^1 p; h. e) @- H

! D) R# K9 F5 _( a* [; p2 {中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等的科研人员研究发现，降血糖药物二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表在国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。专家认为，该研究为肝癌的治疗提供了一种新思路。
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  j$ M+ J9 Y3 x  |3 s1 p在研究中，科研人员对273名肝癌患者的样品进行了分析，发现肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。
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12.Cell：二甲双胍或成潜在抗衰老药物  S% T0 M7 J/ g! h9 n3 `! x

4 _. d1 @) l* E来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响。他们发现只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。
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, C4 _& G0 [6 P4 y( B- w- }总体上，用二甲双胍处理的时间总共为6天，相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢，转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用，从而获得了与限制饮食相似的效应。
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13.Cell Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长
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二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在Cell & C8 S# z6 y7 w5 t% {7 ]  [9 p
Stem Cell杂志上。
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小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。
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! M2 B) `( {' ?0 {14.IOVS：糖尿病药二甲双胍或可防治特定致盲疾病( A7 d& e: X# A; E

- Z; R& E9 U6 t6 V' p6 t$ j美国研究人员在美国《调查性眼科与视觉科学》（Investigative Ophthalmology & Visual
' x0 V: P% {/ v  @5 T7 w! NScience）月刊上报告说，他们完成的动物研究显示，常用糖尿病药物二甲双胍可以预防并治疗常见的致盲疾病——葡萄膜炎。得克萨斯大学研究人员给患有葡萄膜炎的小鼠喂食二甲双胍，小鼠炎症显著减轻；而在小鼠患病前喂食二甲双胍，则可起到预防作用。研究人员发现，二甲双胍的作用机制在于它能激活一种名为AMPK的酶，后者可抑制细胞核因子酉乙蛋白的活性，使维持葡萄膜炎所需的细胞活素、趋化因子两类炎症信号分子难以生成。
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15.ADA：二甲双胍初始治疗更有利于降低老年糖尿病患者心血管风险/ h: x/ A' k; P1 k, O

9 B, }: _/ ^& s6 [+ s4 m1 F& J一项研究表明，将磺脲类药物作为初始治疗的老年糖尿病患者2年内发生心血管疾病(CVD)的风险比初始采用二甲双胍治疗者增加33%。并且磺脲类药物治疗者的CVD发生较早。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为老年糖尿病患者的初始用药可降低CVD事件风险。
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16.二甲双胍可能成为脂肪肝治疗药物% }) {8 i# Z% S1 @$ L4 m
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脂肪肝目前还没有特别有效的专治药物，二甲双胍与此病的治疗似乎风马牛不相及。但美国科学家经小鼠实验证明，二甲双胍对糖尿病患者常见的并发症脂肪肝有效。% r- f/ M  q( r( {/ B. K

- l# Z6 ^- c/ o研究者对有肥胖、胰岛素抵抗的脂肪肝小鼠给予二甲双胍，并与未给药的对照小鼠进行比较。结果显示，接受二甲双胍小鼠的脂肪肝完全治愈。脂肪肝亦可因吃得过多所致，而二甲双胍有减少食欲作用，但仅靠限制摄取热量只能稍微改善脂肪肝。为阐明二甲双胍的作用机制，研究者解剖小鼠进行组织和血液学分析，发现给药小鼠的肝内肿瘤坏死因子α（TNF-α）呈低值。TNF-α乃炎症组织产生的蛋白质，可引起胰岛素抵抗性。因而推测，二甲双胍通过抑制肝内TNF-α的产生而改善胰岛素抵抗性，从而抑制脂肪在肝脏的蓄积。
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17.Cell metab：老药新用——经典抗糖尿病药物可靶向胰腺癌干细胞
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来自英国的科学家在国际学术期刊cell # v9 v% m+ L% }  }% ~4 ?& A
metabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现胰腺癌干细胞实际上更倾向于利用有氧代谢过程，根据这一特性可以使用糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌干细胞生长。
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在这项研究中，研究人员发现一般癌细胞高度依赖糖酵解，而胰腺癌干细胞更加倾向于利用氧化磷酸化，这也导致其代谢可塑性非常有限。因此，利用二甲双胍抑制胰腺癌干细胞的线粒体能够造成细胞能量危机并诱导细胞发生凋亡。但在研究过程中，研究人员发现最终会出现具有药物抗性的癌症干细胞克隆，这种抗性克隆会出现一种处于糖酵解和有氧呼吸之间的中间态表型。
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通过对机制进行研究，研究人员发现Myc受到抑制，随后出现PGC-1a增加是癌症干细胞进行氧化磷酸化的关键决定因素，而这两个事件在抗性克隆中消失。利用基因改造或药物学方法抑制Myc可以预防或逆转抗性克隆对二甲双胍的抵抗作用。
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研究人员指出，我们或许可以利用一些现成的药物靶向癌症干细胞对氧气的依赖性，通过切段它们的能量供应达到治疗目的，并且从长远来看，这也为胰腺癌病人提供了更多的治疗选择。