一张图带你回顾iPSCs的“首个十年”

飞天李寻梦

2016/01/30 06:00 来源：生物探索
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日前，Cell杂志隆重推出了“Timeline: iPSCs—The First Decade”，用一张图回顾了诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）发展的首个十年。
* [; `. U8 t/ p( ?( k7 W! S. n8 P) C) O2 }* }2 H1 ^/ ?
自2006年山中伸弥（Shinya Yamanaka）和Kazutoshi Takahash首次发布了他们的突破成果以来，这10年中，iPSCs相关的研究以惊人的速度在扩张。Cell杂志精心制作了一幅图，回顾了在这一发展过程中经历的里程碑事件，其中既包括了iPSCs相关的基础研究以及在疾病理解和治疗中的应用。" U% ]% M# k, M5 R. h9 v
3 \  x( `5 m% `  e  G* E0 m& Y' n
这10年的时间里，iPSCs的发展增加了我们对细胞命运规则、哺乳动物发育以及人类疾病的理解，细胞治疗和药物发现的临床前景更令人兴奋。0 V6 u- i; c; X
: i+ O" T4 W! i- P' j6 w2 _
+ c0 H6 O6 ?- w- l5 u

' i6 o$ M- Y* a' s" n1. 1980s–1990s! Y/ D! I4 m# B( x
6 M# v7 Y) Z5 J
小鼠成纤维细胞可转化为包括成肌细胞、巨噬细胞在内的细胞类型3 q+ H1 ]4 U+ z: J6 }; \  n
0 J* N9 V% s! }  H, l7 l+ B6 m
2. 2006–2007
, H% h# U4 O2 U$ U" a" T+ k9 t# i8 D9 K1 t* U& b. n) E) f
“Yamanaka四因子”（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）可重编程小鼠和人类成纤维细胞，使其恢复多能性，后续分析证明了小鼠iPSCs能够实现种系传递。5 E* Z% u5 w9 Y% M# v  \

+ L! l4 t: j* T8 U8 Q- a3. 2006–2009
, [9 n  Q+ ]6 J4 {
0 x& H# h/ H( H2 h7 x越来越多种类的体细胞成功被重编程为iPSCs，包括小鼠骨髓细胞、肝细胞、胰腺细胞、神经干细胞和淋巴细胞，以及人体角化细胞和blood祖细胞。能产生iPSCs的细胞资源也一直在增加，还包括了猴子和大鼠细胞。4 Z$ z! k% P/ j  e  _

9 F# }' T( Z: w  [* J* }7 c9 w3 ^4. 2008–2010/ W" K! B9 j% Y* ]0 Q
! i% U* A! |) x! h" G$ ]9 _& w
直接的“lineage conversion”生成了β细胞、诱导神经细胞、诱导心肌细胞；随后又将范围扩大到了肝细胞、造血细胞和许多其它组织细胞。
/ H  K( ?3 E1 F8 E) D: _, w/ N+ S5 p6 m) a2 z  i4 F8 P
5. 2008–2011" E9 n/ O( m( ^3 V  ^5 M
. u9 Q: Y7 s: a) H
转基因“自由”和包括附加型载体、转座子、仙台病毒、重组蛋白和合成mRNAs在内的nonintegrating方法提高了安全性。+ r+ n* f% x8 z

9 W+ X5 b8 t5 I, O6. 2008–20132 `7 U8 M" ^$ y9 c( n( y

6 a( x" b  \, l5 R) v8 j4 Y% e通过靶向表观遗传调控，化学和遗传操作提高了重编程的效率。1 E+ S/ e9 o! Y  P& b! ]% P" D3 Q

% w* T' G0 f0 p) S- e/ V8 {7. 2008至今9 r3 {2 ?" b$ I# b0 N

3 C$ B' q, \- _  {& Y( F1 k2 E疾病表型描述和治疗相关的研究揭示了hiPSCs在理解疾病遗传基础、发病机理和潜在治疗方面的能力。8 Y7 f+ n+ X9 p# u; _2 D

* u9 N& I: ]. m, w8. 2009年至今
! \  [: n  n5 x: ^) G7 n) E7 T, @* N# t' M, c6 T+ q7 P1 s4 Y
单细胞技术和重编程路线图突显出了iPSC产生的关键阶段和障碍，包括MET和表观调控。9 m7 T# Z& d! q% Q& ?

. N/ r/ p& [$ ~' Q% \* x/ H9. 2009–2014- q7 S( a' U% {9 r& m( u1 S

: v( i  m- {. a包括miRNAs、lineage specifiers和小分子在内的新型诱导多能性的因子能够替代“Yamanaka四因子”。3 |5 Q- ?! G/ f) Y8 V. ^

' |5 B4 i% C' n5 l10. 2011年至今
. ~' [1 [$ i8 L( T9 @; z# ]$ D
5 Z" \# r& m" V' h5 viPSCs具有形成类器官的能力，包括视杯、mini大脑和mini-guts。将这些类器官应用到疾病模型和药物筛选中具有巨大的潜力。
% `/ t5 H7 l, t. C# M: e/ [* {4 D  D$ r) C- m9 S/ z
11. 2014; a9 T9 J- }7 e# b2 k
! @# H5 M, A9 F" i9 x
2014年，iPSC衍生的视网膜色素上皮细胞被移植到首名患者体内，用于治疗黄斑变性。4 r2 R5 k" I/ v# G6 u
$ a3 }/ n& J. |! t3 ^0 d9 X+ S; b# p
展望
/ W* W. c( M; i; J" V3 K0 y) B$ S8 I; S
当我们进入iPSCs的第二个10年，这一技术又能产生怎样的影响呢？毫无疑问，它将帮助我们更深入的了解细胞的丰富性和灵活性；同时，随着细胞银行中人类iPSC细胞系的积累，我们也将对人类疾病的复杂性和多样性有新的理解。然而，iPSCs衍生细胞移植医学的发展仍充满挑战。

tpwang

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机制、效率、工艺、疗效，然后是临床与商业价值，各自仍在概念验证早期，连贯仍无证据。) d& N2 W9 N2 m# k& o4 a

' P9 F& A3 s# {; X4 G) Q预计成为临床常规产品与技术，30年左右？