NK细胞——照亮癌症免疫疗法（附临床试验、相关公司进展一览）

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导读	近两年，投资者对NK细胞癌症免疫疗法的兴趣不断增长，去年7月，专注于NK细胞研究的NantKwest IPO募得2.6亿美元；同时，一大批公司和机构将目光投向了这一领域。

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1月11日，法国Innate Pharma公司宣布与赛诺菲达成价值4.51亿美元的研究合作和授权协议，共同开发双特异性抗体，推进NK细胞免疫疗法。近两年，投资者对NK细胞癌症免疫疗法的兴趣不断增长，去年7月，专注于NK细胞研究的NantKwest IPO募得2.6亿美元；同时，一大批公司和机构将目光投向了这一领域（如下图）。
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NK细胞免疫疗法的研究热潮部分是源于T细胞检查点抑制剂的成功，相关的抗体已经用于黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗。NK细胞属于先天免疫系统，拥有一定的优势。与T细胞不同，在杀死肿瘤细胞前，NK细胞不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。到目前为止，人体试验并未显示检查点抑制剂疗法会引起的严重autoimmune-like副作用，或者CAR-T疗法会引起的细胞因子释放综合征。不过，科学家们依然对NK疗法治疗实体瘤的能力以及单独治疗的长期效益表示怀疑。
0 ~" i. A/ o8 A+ q+ l$ UNK细胞如何发挥作用( d7 C" y9 |4 o. q* t

/ {$ q" a$ n1 J9 `0 LNK细胞是一种有效的“杀手”，但其细胞毒性作用受细胞表面上大量受体的控制。抑制受体（KIR是非常重要的一种，killer immunoglobulin-like receptor）能够识别几乎所有有核细胞上的主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，阻止NK细胞的激活。这种Self-Tolerance机制能够防止潜在的宿主细胞杀伤。要想发挥攻击作用，NK细胞必须首先被激活，这往往发生在NK细胞遇到缺乏MHC I类分子的细胞时；而通常病原体或肿瘤细胞中的I类MHC的表达会下调。
% y* c/ e( D- \% V+ a$ f; ONK细胞抗癌疗法部分公司开发进展
  O3 R$ \. S0 n* ?' U2002年，科学家们首次发现NK细胞能够大大增强肿瘤杀伤。研究结果表明，接受I类KIR-MHC错配（mismatched）骨髓移植的急性骨髓性白血病患者五年无复发存活率达到100%，而接受I类KIR-MHC匹配（matched）骨髓移植的患者五年无复发存活率只有25%。不久后，一些公司开始致力于开发相关的疗法复制上述研究中的结果，推动NK细胞在肿瘤学中的应用。
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' W  e1 Z* o$ q$ r; a- K2007年，Innate Pharma开始了抗KIR单抗在血液恶性肿瘤中的试验。2011年，BMS从Innate获得了抗KIR单抗lirilumab的许可。目前，BMS正在进行lirilumab针对血癌和实体瘤的六种组合疗法试验，大部分是与其它免疫疗法联合。同时，Innate Pharma已经完成了该药单独治疗急性髓系白血病（AML）的试验，相关数据有望在今年下半年公布。* v" i( {2 g7 q5 g0 n
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目前为止，抗KIR抗体显示了良好的安全性。然而，抗KIR疗法一个潜在限制是，它可能会自相矛盾地阻碍NK细胞的激活。研究发现，lirilumab连续抑制KIR会阻止NK细胞的“武装”，让其产生“惰性”，失去杀伤能力。Innate Pharma单方治疗AML的临床试验中一部分是lirilumab间断给药，另一部分是连续给药。此外，Innate Pharma还在与阿斯利康共同进行靶向另一个抑制受体的monalizumab的2期临床试验。3 j* A% c( ~( p# U: w6 p+ J% l

* a) k2 ^! n! y! O赛诺菲与Innate Pharma合作开发的是靶向NK细胞激活受体的双特异性抗体。其中一个抗原-结合片段是靶向NK特异性激活受体NKp46，另一个片段是靶向肿瘤抗原。这将拉近激活的NK细胞与癌细胞间的距离。这一原理与安进获批的双特异性抗体Blincyto （blinatumomab，借助的是T细胞）相似。Innate Pharma CSO Nicolai Wagtmann认为，双抗刺激NK细胞可能会带来更好的效果，因为它即便在非常高的剂量下也不会产生细胞因子风暴。7 H1 p3 s) q( j/ t- C) }
Affimed Therapeutics
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; H  t2 b: X) |- C3 P/ Y$ V) b4 M除Innate Pharma外，德国的Affimed Therapeutics公司也在开发一种不同的双特异性抗体，即AFM13；它的一个片段是靶向NK细胞表达的受体CD16 (FcγRIII)，另一半片段是靶向肿瘤抗原。结合CD16触发NK细胞的肿瘤杀伤作用是通过抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity ，ADCC），这是一种重要的NK细胞效应机制。目前，AFM13开发处于2期临床阶段。$ \' u+ l( ~  S) X) j
NantKwest2 w' M" h& C; ^8 l: ^
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自2002年以来，NantKwest已经利用NK-92来源的细胞治疗了约50名癌症患者，并取得了一些持久缓解。NK-92最初来源于NK淋巴瘤患者的血液，该细胞系不表达KIRs。不知为何，大部分患者不排斥这种细胞。NantKwest通过装上一个CAR对NK92进行了改造，很快将针对胶质母细胞瘤进行试验。
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. F: Q/ [8 s" w9 ^% a1 I+ NNantKwest的CSO Hans Klingemann认为，相比T细胞，NK细胞是更好的CAR载体，因为NK细胞不会存在数月或数年，也不会产生如B细胞耗尽一样的副作用。此外，NK细胞可通过多种方式杀死肿瘤，包括通过细胞因子激活的DC细胞间接刺激T细胞响应。NK-92目前主要暴露的缺点是生存期较短，从而需要频繁注射，且目前还未经大型随机试验验证。
. d" v6 @8 W0 C6 ~. S) x% i未来发展方向4 e5 r2 J4 Y8 Q3 W) d3 u
事实上，NK细胞大多数存活时间很短，且肿瘤可以通过分泌像IL-10 和TGFβ一样的细胞因子，或者使 NK细胞激活受体的可溶性配体脱落等方式使其失活。抑制KIR的一个亚型对激活NK细胞来说是远远不够的，抗体鸡尾酒疗法可能是产生更好疗效的必要选择。同时，尽管NK细胞对早期抗肿瘤免疫反应非常重要，但是在对抗实体瘤方面依然是很大的难题。免疫学家Kerry Campbel表示，T细胞也必须被动员起来。
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Natural killer cells blaze into immuno-oncology
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文献检索：doi:10.1038/nbt0316-219
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On January 11, Innate Pharma in Marseilles, France, announced a research collaboration and licensing deal with Sanofi, based in Paris, worth up to euro400 ($451) million in milestone payments and royalties. The goal is to develop bispecific antibodies that engage natural killer (NK) cells wit…1 ^6 r0 F' h& L

拉二胡的拉尔夫

毕竟NK细胞接近于体液免疫，还是预防保健为主，未来还是要依赖T细胞的细胞免疫。

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个人认为，NK细胞疗法更适用于亚健康人群。