造成阿尔茨海默氏症的免疫细胞

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造成阿尔茨海默氏症的免疫细胞
+ u& |0 T4 `: n/ g' G" W, g; g来源：译言网 / 作者： / 2016-04-02. d: x9 s( G. J* q0 `" c

& m( b! L' e$ \5 Y( n; i在治疗阿尔茨海默氏症的药物中，超过99%的临床试验都失败了，导致许多人怀疑制药公司是不是搞错了治疗方向。现在，研究人员们使用小鼠来研究，发现了一个新的潜在治疗方向：一个发育过程出了差错，导致免疫细胞去吞噬神经细胞之间的连接部分。
' k' ]/ Y0 p+ ]$ \: o“这是项完美的研究，它揭示了在疾病的早期阶段，体内发生了什么变化。”弗吉尼亚大学医学院的神经科学家Jonathan Kipnis说。' q: U/ b- D) b& S' J" l
现在，大多治疗阿尔茨海默氏症的药物是为了去除患者体内β淀粉样蛋白。在患者体内，它会在神经细胞周围形成粘稠的斑块。研究的领导者、波士顿儿童医院的Beth Stevens说，相比于正常人，这些患者的脑中有更多的斑块。但是，斑块越多并不意味着症状越严重，如有记忆丧失或是注意力不集中。
) H7 `( `% t4 Z) m8 J2 ^1 \Stevens说，在阿尔茨海默氏症的患者中，至少是在携带了人类高阿尔茨海默氏症风险的基因的小鼠中，认知功能减退标志着神经突触，特别是大脑记忆部位神经突触的减少。在神经细胞之间的连接点，即突触中，神经递质会被释放，使大脑产生电活动。
0 V: |7 z$ c7 t# I0 @Stevens一直在研究一种免疫机理，这个免疫过程会把功能较弱或是不必要的神经突触给去除掉。在这个过程中，一种名为C1q的蛋白质会引起系列的化学反应，最终导致突触被破坏。在一个突触被“标记”后，被称为小胶质细胞的免疫细胞——大脑的垃圾处理器——就会知道要去“吃掉”它，Stevens说。若在人们大脑的发展过程中，无论是在子宫内或以后在童年和青少年时期，这个免疫过程出错了，就有可能导致精神疾病，如精神分裂症。7 {" {3 C' T7 H+ o1 c1 v# T
Stevens提出了一个假说，同样的免疫机制在阿尔茨海默病早期也会出错，导正常好的突触的破坏，最终导致认知障碍。她和她的团队使用两组患有阿尔茨海默氏症的小鼠——每一个的体内都有过量β淀粉样蛋白，随着它们年龄的增长，渐渐出现了记忆和学习能力障碍。研究人员发现，在它们的脑组织中，C1q的含量都有升高。当研究人员使用抗体阻断C1q导致的免疫反应后，神经突触就没有再减少了。他们把研究结果发表在《科学》上。4 D4 z7 u8 g5 k* U! ]
对Stevens来说，这项结果表明，在大脑发育的时候，正常的去除突触的免疫反应在人们成年后却有反作用，导致阿尔兹海默氏症。“这些小胶质细胞并没有完美地完成去除神经突触的任务，它们在不需要的时候也在破坏神经细胞。”她说。
% @7 M' j! c2 u+ _4 e( J. R研究人员现在正在跟踪研究这些小鼠，看看药物阻断C1q的反应后，它们的认知能力下降速度是否减慢。要确定是否过高的β淀粉样蛋白能使C1q系统失控，Stevens和同事也对正常的小鼠注射了药物，这种药物能够在小鼠的神经周围产生斑块，而由于基因不同，不会引起C1q免疫反应。虽然注射了这种药物的正常小鼠失去了许多突触，但是它们基本上没有受影响。此外，小胶质细胞只会攻击有β淀粉样蛋白的神经突触，表明了β淀粉样蛋白要和C1q一起作用才能破坏突触，它们其中一个并不会破坏神经突触。也有一些其它的诱因，如称为细胞因子的炎性分子，它会触发这个免疫反应。
) J  v( @$ |- a8 k, w, Q研究结果与早期的理论相反，早期理论认为，较多的小胶质细胞和激活的C1q仅仅是β淀粉样斑块引起的炎症反应的一部分。相反，在斑块形成之前，小胶质细胞似乎就开始攻击突触了， Stevens说。她和几个合著者是Annexon生物科技公司的股东，这家公司不久就会开始在人身上测试ANX-005药物，它会在人体中阻断C1q免疫反应。& w' x2 p" e# f+ C: N
人们仍然在讨论，小胶质细胞在阿尔茨海默氏症中是否真的起了这么大的作用，蒙特利尔神经学研究所、加拿大医院的神经学家Edward Ruthazer说，但是这个免疫反应确实十分重要，在脑脊液中有过多的C1q会导致人们患上阿尔兹海默氏症。不过，他说，“这项研究提供的证据不容置疑。”) }. Q7 S1 Q% I
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http://www.sciencemag.org/news/2 ... alzheimer-s-disease
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canjian308

Science：老年性痴呆的发生可能在淀粉样斑块沉积之前. ^* R5 q  |. z: [" p& [: f9 X

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波士顿儿童医院F.M. Kirby Neurobiology Center的研究人员揭示了在老年性痴呆（阿尔茨海默氏症）早期突触丧失的机制，证实这一过程起始并有可能终止于大脑中累积淀粉样斑块之前。这项发表在3月31日《科学》（Science）杂志上的研究，指出了一些在阿尔茨海默氏症早期保护认知功能的新治疗靶点。4 j% a8 P+ {: S: S5 E7 n  N
在波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心Beth Stevens博士和Soyon Hong博士的领导下，研究人员在多个阿尔茨海默氏症小鼠模型中证实，与健康发育大脑中“修剪”多余突触相似的一些机制在生命后期错误地激活。通过阻断这些机制，他们能够减少小鼠的突触损失。$ t$ N+ `2 ^( g+ |! ]+ ^
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Fig. 11 V3 i  s% L* [/ T3 H% s
C1q upregulation and deposition onto synapses precede pre-plaque synapse loss in J20 mice.6 X$ `+ t0 X+ s; K4 ]
(A) Super-resolution SIM images of synaptophysin (green)- and PSD95 (red)-immunoreactive puncta in stratum radiatum of 3 mo J20 or WT hippocampus (CA1). Quantification of synaptic puncta or their apposition using Imaris indicates selective loss of PSD95 in J20 hippocampus as compared to their WT littermate controls. See fig. S1. (B) Region-specific upregulation of C1q (green) in 1 mo J20; DG=dentate gyrus, FC=frontal cortex, STR=striatum, CRB=cerebellum. See fig. S2. (C) Orthogonal view of SIM image showing colocalization of C1q (green) and PSD95 (red). (D) Higher % PSD95 colocalized with C1q in 1 mo J20 dentate gyrus vs. WT. (E) Compound E reduces deposited soluble Aβ (red) and C1q (green) in 1 mo J20 dentate gyrus, with minimal effect on C1q levels in WT mice. Scale bar = 2 (A, C and D) or 10 (B and E) μm. Means ± SEM; n = 3-4 mice per genotype or per treatment group per genotype. *P < 0.05 or ***P < 0.001 using two-way ANOVA followed by Bonferroni posttest (A and B), two-tailed one-sample t-test (D) or two-tailed unpaired t-test (E).3 H" `! U7 ?  `# l8 P) j" b

2 a5 N; |" X7 z# F8 Q, C目前，有5种药物获得批准用于治疗阿尔茨海默氏症，但这些药物只能暂时性地提高认知能力，不能解决阿尔茨海默氏症认知功能障碍的根源。许多在产品线上的新型药物力图清除大脑中的淀粉样斑块沉积物或减少炎症，但来自波士顿儿童医院的新研究表明，可以在发生这些病理变化之前更早地靶向阿尔茨海默氏症。! s5 q9 ~' u  w' h# d( Q7 G
研究的资深作者、波士顿儿童中心神经病学系副教授Stevens说：“突触丧失与认知能力下降强相关。我们试图回到刚刚开始之时，看看突触丧失是如何起始的。”6 v; ~5 g1 y* ]6 `, [; {; k
年轻的大脑透露老年的秘密0 M% N( j: |4 ]  r2 k" U
Stevens、Hong和同事们通过不同寻常的镜头：婴儿与儿童期的正常脑发育研究了阿尔茨海默氏症——一种衰老疾病。通过多年的研究，Stevens实验室证实正常发育大脑通过一个过程“修剪”了当它们构建自己的回路时不需要的突触。' K) w- Z4 b1 m# \- j
Stevens说：“了解正常发育过程深入地为我们提供了一些新的见解：该如何来保护阿尔茨海默氏症及其他一系列疾病中的突触。”Stevens指出，突触丧失还发生于额颞痴呆、亨廷顿氏病、精神分裂症、青光眼和其他疾病中。0 n0 u! Y" i! }- r$ H) |
在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，该研究小组证实突触丧失需要激活一种叫做C1q的蛋白，C1q负责给清除的突触“打上标记”。大脑中的小神经胶质细胞随后会“吃掉”这些突触，这与正常大脑发育过程中发生的情况相似。在小鼠中，在可以观察到淀粉样蛋白斑沉积物之前，易受损伤的突触周围C1q变得更为丰富。
) k0 _% Z- p+ a* F补体，小神经胶质细胞和β-淀粉样蛋白$ K3 W& d+ ^- y. v3 L
与Brigham妇女医院的共同作者Dennis Selkoe博士一起，研究人员还发现β-淀粉样蛋白、C1q和小神经胶质细胞一起发挥作用，导致了阿尔茨海默氏症早期突触丧失。已知低聚物形式的β淀粉样蛋白在形成斑块沉积物之前对突触有毒性作用，但该研究表明C1q是这一效应的必要条件。反之亦然：只有当存在低聚物β淀粉样蛋白小神经胶质细胞才会吞食突触。
8 w: b: b( B( ?+ D1 K) s" g治疗潜力
* _+ Q3 e) z, y" @- u2 f6 W当Stevens和同事们阻断C1q、下游蛋白C3，或小神经胶质细胞上的C3受体时，不会发生突触丧失。
0 g  ^3 o- l0 W$ B论文的第一作者Hong 说：“小神经胶质细胞和补体已知参与了阿尔茨海默氏症，但它们很大程度上被视作为是与斑块相关神经炎症有关联的继发事件。神经炎症是阿尔茨海默氏症进展阶段一个显著的特征。我们的研究挑战了这一观点，提供了证据证明在疾病过程的更早期有补体和小神经胶质细胞参与其中，此时突触易受损伤，有可能可以靶向它们来保护突触健康。”
6 m3 S. G+ H3 a; {3 J' g8 AStevens和Hong利用一种叫做ANX-005的人类抗体阻断了C1q。ANX-005处于早期治疗开发阶段，并正进入临床。研究人员相信它有潜力在某一天用于各种神经退行性疾病中防止突触丧失。
* U' n( ]( w6 G4 hHong说：“这项研究强调了一件事：需要寻找突触丧失和功能障碍的生物标记物。和在癌症中一样，如果你在阿尔茨海默氏症后期治疗人们，有可能已经太晚了。”+ S1 g/ r2 B2 z9 n9 b3 B8 J
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Soyon Hong1, Victoria F. Beja-Glasser1,*, Bianca M. Nfonoyim1,*, Arnaud Frouin1, Shaomin Li2, Saranya Ramakrishnan1, Katherine M. Merry1, Qiaoqiao Shi2, Arnon Rosenthal3,4,5, Ben A. Barres6, Cynthia A. Lemere,2, Dennis J. Selkoe2,7, Beth Stevens Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models.Science 31 Mar 2016: DOI: 10.1126/science.aad8373% a; V8 Z# b* V  n* b: K

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5 d% L! `- l; ?5 n  R' s谢谢。