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发表于 2009-4-28 21:12 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

发育遗传学：生机勃发
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Aaron D. Goldberg, C. David Allis and Emily Bernstein
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Cell, Vol. 128, 635—638, February 23, 2007  }" C4 T5 M1 s/ |2 S; N

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最近发育遗传学已从收集各种现象演化成一个得到深入研究、有定义的领域。我们在本文中探讨发育遗传学的认识论，对其基本分子机制进行概述，并指出该领域面临的挑战。

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“发育遗传学”这个词在历史上是用来描述遗传学原理所不能解释的事件。发明这个术语的Conrad Waddington (1905—1975)对发育遗传学的定义是：“一个研究基因及其产物之间因果关系（这种关系使表型得以实现）的生物学分支。”多年来，包括一些很奇特费解的生物学现象在内的大量生物学现象被归入了发育生物学。发育生物学包括一些看起来不相关的过程，例如：（1）玉米的副突变（两个等位基因的相互作用，其中一个等位基因引起另一个等位基因的遗传改变；（2）果蝇的色斑位置效应（在这种情况中，基因的局部染色质环境决定其表达）；（3）哺乳动物中特定父系或母系基因的印记。尽管这个领域笼罩着神秘色彩，但发育遗传学基本现象的共同分子机制正在被揭示。最近我们看到了大量的有关研究工作、会议和论坛、自发的国际合作、互联网资源、商业企业的参与，甚至最近还出版了有关发育遗传学的教科书。这些相关工作使我们有了本年度的Cell专刊。发育遗传学令人感兴趣的原因是什么？无论是由于在大量生物学过程中发育遗传过程的神秘色彩还是由于它的至关重要性，有一件事很清楚：发育遗传学领域正在赢得尊敬。8 [) |3 i$ ^5 ^  a' W: B

发育遗传学广义上是基因和表型之间的桥梁。它代表一种不改变基本DNA序列，但改变基因座或染色体最终结果的现象。例如，即使多细胞生物的绝大多数细胞都有相同的基因型，但生物发育可产生各种有不同（但很稳定）的基因表达、有不同功能的细胞类型。因此，细胞分化可以被认为是一种主要由Waddington称为“发育遗传整体”的改变形成的发育遗传现象，而不是遗传学上遗传性的改变。更专一的定义是，发育遗传学研究基因表达或细胞表型的稳定变化，这些变化最好能够遗传，但没有DNA中Watson-Crick碱基对的改变。2 D! ?& A- V8 y: T8 J; |
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我们撰写本文的目的是概要介绍参与发育遗传阶段的核心分子，探讨发育遗传的遗传能力和稳定性相关课题。尽管这个领域最近有相当进展，但仍有一些重要和基本的问题有待回答，其中许多问题集中在发育遗传信息如何通过细胞分裂和分化进行传递。应该强调其中一些问题是对这个领域的挑战。我们也提请读者参考本期特刊中的综述文章以及参考书名为《发育遗传学》的新版教科书。0 n4 L% i4 t4 o% C

正在行使功能的发育遗传机制* ^8 w+ X: T; k; x

目前发育遗传的研究大多集中在DNA和组蛋白的共价和非共价修饰，以及这些修饰如何影响染色质总体结构的机制。作为DNA及其与之紧密结合的蛋白质的复合物，染色质是凸显细胞发育遗传整体特性的重要候选者。各种发育遗传现象最近已将研究人员引入与染色质修饰有关的保守分子机制，这个主题贯穿本期专刊。我们倾向认同的观点是，下面讨论的大分子实体对生理学上相关的大多数真核细胞的组织非常重要。在研究发育遗传机制时，应结合考虑这些大分子实体和其他一些未知的大分子。

DNA甲基化, Y1 J  T, H/ ~) c1 o7 T
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DNA甲基化可能是得到最深入研究的染色质化学修饰。在哺乳动物中，几乎所有的DNA甲基化都发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶残基上。具有高密度CpG的基因组区域被称为CpG岛，这些CpG岛的DNA甲基化与转录抑制有关。在哺乳动物中，基因组的胞嘧啶甲基化类型，无论是由新合成的还是由旧有的DNA甲基转移酶(DNMT)催化形成的，都对胚胎形成和配子形成中基因的调节和染色质的组织起重要作用。旧有甲基转移酶在DNA复制过程中向半甲基化DNA加入甲基，而新合成DNMT在DNA复制后反应。在许多生物中异染色质的形成部分是由于DNA甲基化及DNA结合蛋白介导的，另外还有使染色质沉默的RNA以及组蛋白修饰的介入。DNA甲基化在许多细胞过程中起作用，其中包括：（1）在从真菌到哺乳动物的各种生物中的重复序列和中心粒序列的沉默；（2）雌性动物的X染色体失活；（3）可得到稳定保持的哺乳动物印记。总而言之，DNA甲基化是一种稳定、可遗传和关键的发育遗传调节组分。
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染色质改变：共价和非共价机制3 c" n- Z/ |# g! Z' {

组蛋白共价修饰的名单目前仍在不断扩大。然而，直到最近遗传学和生物化学证据才将组蛋白共价修饰与长期存在的发育遗传现象明确地联系在一起。例如，在果蝇中对色斑位置效应抑制子[Su(var)]的筛选，揭示了100多个为异染色质活性组分编码的基因。这些基因中有许多在果蝇和人中是保守的，包括异染色质蛋白1(HP1)和组蛋白H3K9甲基转移酶Su(var)3-9。果蝇遗传学提供了另一种在发育遗传学和组蛋白修饰之间的关联形式，即两种在进化上保守、可拮抗性调节持家基因的蛋白质家族：Polycomb家族(PcG)和Trithorax家族(TrxG)。对PcG蛋白的进一步分子鉴定揭示了它们构成两个不同的蛋白质复合物，负责H3K27甲基化的“撰写”(PRC2，Polycomb抑制复合物2)和“阅读”(PRC1)，并帮助染色质缩合。TrxG蛋白介导 H3K4的甲基化，增强染色质的转录活性。9 s5 G1 m: U8 }$ z) i4 A

组蛋白共价修饰如何改变染色质结构并进一步影响基因表达？曾有一篇老文献指出，改变电荷的修饰，如乙酰化和磷酸化，可以直接改变染色质纤维的物理性质，导致高级结构的改变。最近效应子介导的功能已得到深入研究，组蛋白可籍效应子在染色质上聚集或稳定特定的结合物。在第一个发育遗传的新例证中，催化酶Su(var)3-9是一个组蛋白H3K9甲基化的“撰写者”，而HP1的作用是“阅读者”或“效应子”，识别H3K9甲基化，并在染色质纤维的特定区域指导生物学过程（如异染色质稳定作用）。此外，也发现有效应排斥功能，组蛋白的修饰也可阻止特定效应子的结合。

非共价机制，如染色质重塑和特殊组蛋白变种的掺入，使细胞有了在染色质模板中引入变化的另外一些方式。依赖于ATP的染色质重塑复合物可能是通过改变组蛋白—DNA相互作用，如通过拉动或驱逐核小体，改变染色质的可接触性。此外，一些有特定修饰方式的组蛋白变种，如H3.3和H2A.2，可通过相关的伴侣蛋白和交换机制，在染色体结构域中进行交换。在共价和非共价机制之间也存在机械连接，因为效应子可以是核小体重塑复合物的亚基。共价修饰、核小体重塑和组蛋白变种共同将有意义的变化引入染色质纤维，它们对发育遗传学的贡献正在得到深入研究。; D. O& h. D, ?  Z4 v; z2 P1 `

非编码RNA

最近有证据表明RNA，特别是非编码RNA，在控制各种发育遗传现象中起作用。RNA发挥作用的例子包括分别由rox RNA和XIST RNA介导的果蝇和哺乳动物的剂量补偿机制，以及在所有真核细胞中都存在的、分别由转录后RNA干扰(RNAi) (PTGS)和转录RNA干扰(TGS)途径介导的基因和DNA重复序列的沉默。这些RNA与各种细胞染色质组分和DNA甲基化机制协同作用，导致稳定沉默。尽管我们也许不认为诱导PTGS的RNA（如微RNA、siRNA等）具有发育遗传学的性质，但引起TGS的RNA（如重复序列结合siRNA、Xist RNA和在裂殖酵母中发现的小RNA）很明显属于发育遗传范畴，因为它们诱导可通过细胞分裂进行遗传的长期基因沉默。
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发育遗传途径的交叉" d& G2 l; n" x; J* K# ^
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在不同的发育途径中明显存在有意义的交联。例如，在裂殖酵母中对RNAi机制的生化纯化揭示了在小RNA和染色质调节子（如能阅读H3K9me的、含有染色质结构域的蛋白质Chp1）之间存在相互作用。另一个重要例子是使X染色体失活的沉默，Xist RNA、DNA甲基化、组蛋白修饰及其撰写者和阅读者都在这种沉默中起作用。此外，DNMT部分通过与染色质修饰酶（如组蛋白脱乙酰酶）的直接或间接相互作用而发挥功能。最近的研究揭示了DNMT3L（生殖细胞中新DNMT所必需的加速蛋白）可用来解释组蛋白的修饰类型，这为DNA甲基化和组蛋白修饰在功能上相互作用的新课题增加了内容。. Q! z% E) l' I9 n8 E" Y
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问题和挑战8 s2 V3 X* M% [
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如果DNA和染色质的修饰以及特定非编码RNA的表达帮助规范发育遗传特性，这些因子怎样通过细胞分裂进行遗传？什么机制造成特定细胞谱系的发育遗传稳定性，同时又使细胞的分化和发育有发育遗传弹性？尽管在复制过程中存在DNA序列和DNA甲基化忠实扩增的机制，但我们对不以DNA为基础的发育遗传性知之甚少。

令人惊讶的是，以染色质为基础的遗传的关键问题仍无答案。例如，组蛋白修饰是否可以通过复制遗传？如果可以，这种遗传怎样进行？新掺入的组蛋白怎样向亲代染色质“学习”？在DNA复制中，是否有可作为组蛋白修饰的模板的反应机制？新组蛋白修饰的模板作用是否和色斑位置效应一样，是通过向邻近核小体扩散造成的？对新组蛋白而言，亲代修饰是否一定是必需的？半修饰是否足够？如果组蛋白修饰可帮助定义细胞特性，应该有某些机制可作为新组蛋白修饰的模板，抑或这种修饰会在迅速分裂的细胞中被迅速稀释。

类似问题大量存在。在发育过程中，一个多能干细胞可变成许多不同类型的细胞，每种类型的细胞在遗传上相同，但有不同的细胞表型。在谱系转变之后，有特定分化的细胞的发育遗传特性怎样稳定遗传？作为一个整体，RNA在染色质遗传中起什么作用？由于最近发现了组蛋白赖氨酸脱甲基酶，这些共价修饰的“清除者”在发育遗传现象中起什么作用？是否所有的修饰都可被主动消除？在配子形成和早期发育中负责进行DNA甲基化逆转的因素是什么？我们怎样使假设的DNA脱甲基酶和已知的组蛋白脱甲基酶融入甲基化是稳定发育遗传指标系统的概念？怎样对脱甲基酶进行调节？新出现的发育遗传学辩证法，包括标记、撰写者、报告者、阅读者和清除者，具有丰富内涵。
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最后，我们需要对人类发育和疾病中的发育遗传现象有在分子水平的更深入理解。在生殖细胞特征化和早期胚胎发育过程中以及在体细胞核转移和治疗性克隆过程中的基因组重新编程，都可定义为发育遗传过程。然而，尽管基因组重新编程的分子机制在基础生物学和再生医学中有重要影响，但尚未得到深入研究。此外，DNA甲基化系统以及构成和演绎组蛋白修饰的染色质机制很明显与疾病，特别是与癌症有关。发育遗传途径的改变是否是未知疾病的起因，是否对这些疾病有影响？尽管还没有答案，但在医学上对组蛋白脱乙酰化和对DNA甲基化的抑制，已被证实在癌症治疗的临床试验中有一定作用。随着我们尝试进入人类生物学，怎样才能使发育遗传学领域从细胞水平进入生物整体水平？尽管生物化学方法已为染色质生物学带来革命，但我们仍欢迎使用遗传学方法的研究，确认新发现的分子途径确实是发育遗传学和发育生物学的真正参与者。
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发育遗传学的今天和明天6 [& K6 r+ O& p

我们对发育遗传学作为被认可的研究领域的出现，对最近有关染色质修饰的发育遗传分子机制的集中研究，对持续进行的有关人类发育和疾病的发育遗传学研究前景感到鼓舞。和许多新出现的领域一样，还有许多挑战，特别是有关发育遗传信息怎样通过细胞分裂和分化进行传递的挑战。在将组蛋白及与之结合的非组蛋白蛋白质当作发育遗传信息的真正载体之前，必须解决在DNA复制过程中和DNA复制以外的染色质修饰的稳定性和遗传性的相关问题。
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染色质修饰很明显可以是一个遗传区域的转录状态调节的核心机制，这个遗传区域可以是一个基因中的小单位，或是一个染色体结构域，甚至是整条染色体。然而，尽管转录控制和染色质相关机制是重要研究领域，我们也必须对非染色质甚至非细胞核发育遗传机制持开放心态，继续把它们作为研究的新对象。拟南芥HOTHEAD基因调节是一个很好的例子，在这种调节中，一个可遗传的RNA缓存器可用来解释非孟德尔遗传。

有许多文献把发育遗传学作为研究的一个方面，但是认为发育遗传学只是记录各种生物中奇特的分散现象的观点妨碍人们把它作为一个研究领域。目前构成各种发育遗传过程的分子机制正在迅速得到定义，新工具和新方法的使用导致发育遗传过程的许多关键组分和途径被发现。尽管有许多挑战，但是我们同意James Watson的观点：“我认为主要问题是染色质……，某些东西的遗传超出DNA序列，这是今天遗传学真正令人感兴趣的地方。”5 I) Y# F8 b! j  I

本文转自建人先生原创，感谢

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