Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素”(ZT)

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: m7 W: [3 H: U        免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？5月6日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。0 s* _$ H' ^) u$ i: k- K  P* F
       癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。: [! m1 n/ p1 I* m
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      这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。
9 P3 K- U' z: ^      同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：& m+ Z. ^0 o3 K! D

% A7 w0 q6 A$ {1）Tumor foreignness# M: A& L/ J4 M4 t
      T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关，这也是抗PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“foreignness”，因此，还需更多这方面的解读。
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2）General immune status
5 L$ w3 D/ j# n; l! j       常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的数量似乎是免疫治疗结果的负面预测参数。
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3）Immune cell infiltration
5 N" j! z9 K, a* p       T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞（tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低或者T细胞吸引（attraction）缺乏。通过检测区分这些不同的可能性有望指导治疗的选择。
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  F, x8 K( s- j7 w4 a4）Absence of checkpoints
+ ?- \3 u" @+ k  Z6 y* S       T细胞检查点及其对应配体的表达谱可能是非常有价值的生物标志物，因为它们不仅提供了特异性的治疗靶点，也提供了肿瘤特异性T细胞响应多方面的信息。在黑色素瘤中，PD-L1的表达与PD-1和CTLA-4抑制疗法的效果都相关。未来的研究方向包括进一步提高PD-L1作为生物标志物的价值。  T3 q# _% D: f4 e2 L, y
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5）Absence of soluble inhibitors
& f5 {/ R* d/ Z- ?       肿瘤炎症相关因子能够促进肿瘤的发展。研究表明，肿瘤相关炎症的肿瘤促进作用可以通过T细胞活性抑制进行调节。$ S6 n$ k2 I4 S( L; m$ q+ Q
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6）Absence of inhibitory tumor metabolism
5 O8 |: v1 t7 J# A) U9 w" S  {4 j# _  {       在健康的细胞中，有氧条件下，糖酵解后丙酮酸通常会进入三羧酸循环；缺氧条件下，丙酮酸则可在乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的催化下被还原为乳酸。然而，在癌细胞中，即便在足够氧存在的情况下，丙酮酸也能转化为乳酸。有研究表明，血清中LDH浓度过高与CTLA-4和PD-1抑制疗法的疗效不佳有很大的关系。1 p7 N. u0 H& k; q, ?) H

" U3 c; V: p; K' v, O% g, l8 b( h2 C7）Tumor sensitivity to immune effectors
0 e7 E2 `! N$ S2 T6 k$ L6 U       肿瘤细胞对免疫效应器的敏感性分析不仅能够用于鉴定患者对T细胞激活疗法的响应程度，还能够指明T细胞效应器的作用机制。6 w( |! U+ J$ o6 N$ M: I( g( \9 G
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总结
# Y& q1 s& s6 X5 ?! ?/ J      理想的cancer immunogram的价值应该体现在回答以下这些问题上：免疫系统能够“看出”肿瘤是foreign吗？患者的免疫状态充分吗？有效应T细胞浸润到肿瘤中的证据吗？肿瘤细胞对T细胞响应敏感吗？要获得这些相关的信息需要进行肿瘤基因组学、免疫组织化学以及对外周血标准检测的联合分析。

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提高免疫力、以及对异物的识别力是关键。