《cell》文献翻译:细胞多能性的诱导

bobo

多能性诱导：从小鼠到人3 b9 E7 g9 `! S( }2 v
# u# z# C' S% G2 s) y; V9 }
Holm Zaehres and Hans R. Scholer) J; j5 R. B+ C# m( J5 |
4 m. c" Y, U% c
Cell 131, 834 – 835, November 30, 2007) _6 U" v) v- n
8 _% ?* ?& [6 x2 f+ \5 O  Y% N

% h6 |# G) y' |$ S' G+ x+ D* j: N& j. N" w3 {* R8 D4 u0 r  A
    Takahashi等在本期Cell中把有关体细胞重新编程的重要工作从小鼠转移到了人。他们通过在成人成纤维细胞中超量表达4种转录因子，Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc，成功地分离了在所有方面都类似于人胚胎干细胞的人多能干细胞。这是一个在细胞核重新编程研究中的重要突破，对制备供研究和治疗使用的患者专一性多能干细胞有重要意义。
4 C. N4 G. Y: @; N! Y3 r4 s0 @5 b( b" y+ ~. ]

/ p4 w2 x+ R+ x4 C% t1 G6 Z, }# t5 A  |8 P. j9 h( k3 w
    10天之后在斯德哥尔摩今年的三位诺贝尔奖获得者，Martin Evans, Mario Capecchi和Oliver Smith将因发现DNA重组和小鼠胚胎干(ES)细胞技术的开发而获授颁奖。Martin Evans发现了怎样制备小鼠ES细胞，这将使任何遗传变化都可以转移到生殖细胞，进而转移到下一代。在这项突破之前，科研人员研究过从肿瘤衍生的小鼠胚胎癌细胞，这种细胞可以形成除了生殖细胞以外的任何一种细胞。DNA重组和小鼠ES细胞技术的结合使整个研究领域发生了革命，形成了研究和理解在胚胎发育、成体生理学、疾病和老化中各种基因作用的基础。至今已产生了500多种人类疾病的小鼠模型。现在发表在本期Cell上的Takahashi等人的研究是另一次重要革命。
! a( N  t# b( [) G
: I7 p7 \" n. d# ]2 V& C/ t: j    去年夏天，Takahashi和Yamanaka使用4个转录因子，Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc，使小鼠体细胞成为诱导的多能干细胞(iPS)，他们的这项有关分子重新编程的研究震惊了科学界。他们进行的筛选参与小鼠成纤维细胞重新编程的各种因子的巧妙工作，从24个候选基因开始，最终成功地制备出与小鼠ES细胞在各方面都几乎无法区分的iPS细胞。和所有科学发现一样，这些重要发现必须进行重复。今年发表的几项研究通过严格的发育测定证实了小鼠iPS细胞的多能性和分化能力，这些研究不但证实了而且发展了Takahashi和Yamanaka的发现。
; [1 f* Y2 G' b% `. a4 J  ^( S6 A% c6 Z
    Takahashi、Yamanaka及其同事在他们的新研究中，将在小鼠中得到的重要发现转移到人中。他们选择了来自不同人供体的成人皮肤成纤维细胞和另外两种人成纤维细胞群（来自润滑组织和新生儿包皮），作为从新编程靶细胞。然后用携带人Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc转基因的逆转录病毒载体转导人成纤维细胞培养物，之后在人ES细胞培养条件下培养细胞。转导30天之后，类似人ES细胞的iPS克隆（在其他克隆之间）覆盖了培养皿，并可进一步扩增和扩大。在人iPS形成之后，逆转录病毒载体使4个转基因沉默（与在小鼠系统中的发现一样），这说明iPS细胞完全重新编程，不再依赖于转基因的表达。
2 Z6 B/ A( h. W4 Z7 D* E  E  i
5 I& h+ }3 A# x6 \  m    与在小鼠中的研究不一样的是，该研究中产生的人iPS细胞完全没有任何遗传选择步骤。由于人ES细胞的有丝分裂指数较低，人iPS细胞的产生时间要比小鼠系统长很多是很正常的。Takahashi等对人iPS细胞进行了一系列测定，以便与人ES细胞比较。这些测定包括形态研究、表面标记表达、表观遗传状态、体外胚状体的形成、直接分化成神经细胞和跳动左心室肌细胞（根据人ES细胞分化的方法）以及在体内畸胎瘤的形成。DNA微阵列分析揭示了人iPS细胞和人ES细胞的整个基因表达谱极为相似。重要的是，基因组DNA分析和短串联重复分析证实，独立的人iPS克隆的遗传来源是其亲本成纤维细胞。
1 f2 O% P) K  C" }5 G! ?
: w# A) m& t5 [3 E5 v/ k1 @" \' P& P    作为多能干细胞最重要的标准是小鼠ES细胞和人ES细胞的衍生，在它们的衍生中必须注意小鼠与人ES细胞之间存在自我更新调节的不同。例如，人ES细胞必须依赖bFGF进行自我更新，而小鼠ES细胞的自我更新依赖于Lif/Stat3途径。BMP与小鼠ES细胞自我更新有关，但在人ES细胞中，BMP诱导分化。在小鼠和人中保持多能性的外部因子和信号有所不同。然而，小鼠和人使用相同的4个转录因子进行体细胞重新编程的翻译，这说明控制小鼠和人ES细胞自我更新的Oct4/Sox2转录因子网络的保守性。由于Klf4和c-Myc是慢性修饰物并能使细胞长久保存，这两个转录因子可能会由另外一些转录因子或小分子取代。在上述研究中，逆转录插入突变可能导致参与重新编程的其他基因活化，这为鉴定上述4个转录因子之外的其他新重新编程因子提供了机会。另外，大范围筛选人成纤维细胞重新编程的因子（如Takahashi和Yamanaka在小鼠研究中采用的方法），也可能找到其他重新编程因子的组合。
9 I: S4 H9 h% a7 q& _4 e; y3 r5 H4 ?4 g) y
    体细胞直接重新编程成为多能状态，使发育的时间方向逆转，被某些人奉为干细胞研究的“圣杯”。一旦人类细胞中的研究成果被证实，就能利用这些成果创造患者专一性干细胞系，在实验室研究不同疾病的机制。这些细胞模型也可极大增加药物开发效率，并可为毒理测试提供重要工具。此外，这种重新编程系统可以创造更多更经济更理想的患者客户化专一性筛选和治疗。最后，这项工作将对有关ES细胞研究的道德、宗教、政治等方面的激烈辩论有重大影响。然而，认为人ES细胞已过时是一个重大错误。在我们完全理解多能性和有能用于治疗的人iPS 之前，还有许多障碍有待克服。例如，由于c-Myc逆转录病毒的反应，与从ES细胞产生的小鼠（一般是正常鼠）相比，从iPS细胞产生的小鼠有很大比例会产生肿瘤。目前正在寻找不使用逆转录病毒使体细胞重新编程的方法，甚至是使用一组小分子的方法。考虑到这一点，必须注意人ES细胞研究比过去更重要，因为这种研究将指出iPS如何能最好地保持多能性，如何被诱导分化成所需要的细胞系。细胞核重新编程的领域已走过了漫长的路，包括50年前开始的在蛙类中的细胞核移植研究，一直到第一个从成体体细胞克隆的哺乳动物多莉的诞生，再到几年前装配式人细胞核转移实验的完成，然后是现在Takahashi、Yamanaka及其同事先在小鼠、再在人中进行的里程碑式的研究。
0 Z5 j0 S# f1 b  e. t0 ~
) q7 z# L9 z6 N) ~本文转自建人先生原创，感谢

Grrad

Induction of Pluripotency:  ; M5 S6 [3 P6 ~5 N" B1 [, E( p! \
From Mouse to Human
* s/ `' f9 U2 f" K% ]- }Holm Zaehres11 E4 s1 n/ ?1 r) O# A9 B% r
and Hans R. Schöler1,
# b& K, @9 U' L' [6 [*
0 F% G. n7 ]" Q. D16 b$ v7 z, U5 d1 Y- M- @  T
Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Department of Cell and Developmental Biology, Münster, NRW 48149, Germany2 B1 y) r3 |# O6 Y& ^1 F7 U
*Correspondence: schoeler@mpi-muenster.mpg.de
+ a4 C$ S8 F1 \* `3 [DOI 10.1016/j.cell.2007.11.020
  ?  q' P+ ^0 L% B/ u/ ~In  this  issue of Cell, Takahashi et al.  (2007)  transfer  their seminal work on somatic cell
' N, W! m1 V/ V& ?- m+ A4 @: Yreprogramming  from  the mouse  to  human. By  overexpressing  the  transcription  factor
$ y+ C& P+ ~, |& A' U8 y+ a# N5 Hquartet  of Oct4,  Sox2,  Klf4,  and  c-Myc  in  adult  human  fbroblasts,  they  successfully
5 [! n5 G$ s, Z, n! visolate human pluripotent stem cells  that  resemble human embryonic stem cells by all
1 \( H; p; N4 U* V9 n4 c9 w6 _4 S7 Gmeasured criteria. This is a signifcant turning point in nuclear reprogramming research + K! c" B% b3 m+ M. u
with broad implications for generating patient-specifc pluripotent stem cells for research & q' m4 t% C6 _
and therapeutic applications.
% ~& x: y7 s6 S6 Z+ EThis year’s three Physiology or Medi-
$ c/ B7 L# u" f! J2 N) @cine Nobel Laureates—Martin Evans, , F/ k" i+ K( g7 |7 ^
Mario Capecchi, and Oliver Smithies—5 K+ K3 e' U4 L5 [
will  be  honored  in  Stockholm  in  10
& ^$ p( r5 P+ vdays  time  for  their discovery of DNA % t; s$ J' l" F/ o$ F& v
recombination  and  the  development
( w/ n# }( @1 v! z" z5 W: v1 }of  mouse  embryonic  stem  (ES)  cell
) D; ^" g3 Q, [# U: H6 b/ Ntechnology. It was Martin Evans who
2 U# q( k! i4 t$ hdiscovered  how  to make mouse  ES # b& O: V& _1 ^3 a% d
cells, enabling any genetic alteration & u+ {% l9 S% [2 [' G
to be transferred to the germline and
: L# `; G4 S/ T6 _' G8 U9 T/ Mhence  to  the next generation  (Evans , [7 L1 o; ?- t2 }4 h: W
and  Kaufman,  1981;  Martin,  1981).
+ I" v) U( j$ N5 F7 k. [# w4 uBefore this breakthrough, researchers
  L" `  ^: f5 d& O9 ]: D* Pstudied mouse embryonal carcinoma
; o# K5 t9 q* P# wcells  derived  from  tumors,  which
: K" [4 b# {2 i1 Ccould  form every mouse cell  lineage
$ K% G4 a; N7 i" e8 i) Nexcept the germline. Combining DNA / j9 v3 x7 @/ H7 L9 b
recombination  and  mouse  ES  cell
; b' s- W# R: V7 {: Q  u4 Htechnology  revolutionized  an  entire 0 S& H+ W# ^( \; \8 y1 h* k7 X+ I
feld of research, forming the basis for ( F7 x5 v- t5 x6 I9 ^1 q
studying and understanding the roles
4 j; j8 u' Z, s2 w; f6 [of  numerous  genes  in  embryonic 1 ^9 {! p/ d8 J9 [' Z% B
development,  adult  physiology,  dis-
) k- v$ S' x( s1 x, jease, and aging. To date, more  than 7 z# D+ ^  t9 j6 D6 o% t
500 mouse models  of  human  disor-
8 v0 I3 a) [6 E8 c4 g% F) Mders have been generated. Now, with 5 S6 b' U0 F7 u4 ~3 n
the  study  by  Takahashi  et  al.  (2007) 1 N  P: b0 h/ |% e
published in this issue of Cell, another
6 ~1 _+ L# A0 J+ z4 Simportant revolution is taking place.
$ x1 S, h7 U& A( j" tLast  summer,  Takahashi  and . q( G' V5 S, T2 G, K! y. _9 ?' G
Yamanaka (2006) stunned the scientifc $ n$ t2 M4 S+ h' v2 I+ `. Z6 U
community  with  their  study  showing
$ l5 Y" R( D* lmolecular  reprogramming  of  mouse
' K4 Y7 p: ~( I- Csomatic  cells  into  induced  pluripotent 2 U+ ~. x1 t& V; L: m9 |; F
stem  (iPS) cells using  just four factors: 4 D0 h" J5 X+ j+ l4 I% B4 k1 Y) c
Oct4,  Sox2,  Klf4,  and  c-Myc.  Their " ]& `2 S3 R* y5 v$ G! @
elegant  but  demanding  approach  of
! P7 n# v8 A2 I; s2 ?7 ~5 nscreening  for a cocktail of  factors  that 0 J7 f9 V; o6 D8 S7 x9 Q0 O$ d, H
could  reprogram  mouse  fbroblasts
2 W5 [. y0 Y- j8 b; u* L5 s) Xstarting from 24 candidate genes paid " M( a* Q4 w8 i' w7 l# Y
off with their detailed description of iPS
0 f! B- G5 s9 N: `& Ucells,  which  are  almost  indistinguish-
. R: K# ~( U5 P. Z( }. P7 E+ }8 Kable  from mouse ES cells. As with all % E9 l  }: W4 Z/ I
scientifc  discoveries,  these  exciting . j7 k) @0 o. g" _% ]2 H
fndings  had  to  be  reproduced.  Sev-0 B! e0 k9 a/ w& w! U6 I
eral  studies  published  this  year  not ) C: H" y; |' e. A( a
only  reproduced  but  also  extended
7 f# g: m; w6 x7 q' vthe Takahashi and Yamanaka fndings
# Y6 J# `3 ]% `8 h* n1 Tby demonstrating the pluripotency and 5 v$ Y  F% b/ F2 T( A! ~
differentiation  potential  of  mouse  iPS " N* j, Z! f; m
cells in rigorous developmental assays
/ v$ B3 `1 n; s( L4 ](Maherali et al., 2007; Okita et al., 2007; 3 `9 N# p* H0 p$ X9 T$ j9 a1 _7 c
Wernig et al., 2007).5 i& `- W# F5 ?/ Z0 ?, V# O
In  their  new  study,  Takahashi, + [6 B' k$ A; w/ a# E/ M! C
Yamanaka,  and  their  colleagues 1 _4 B& J4 j& h* b
(Takahashi et al., 2007) now translate
0 Z; M: E% k0 t, Y5 Vtheir remarkable fndings from mouse # a6 @$ B2 E$ B, m0 N& N9 I: `: N
to human (see Figure 1). They selected
+ `- b9 y& e3 g: o/ R' h( {# |adult  human  dermal  fbroblasts  and
* F6 B1 e: Y9 O- d& v- b0 M; qtwo  other  human  fbroblast  popula-1 {6 H6 q0 b) r& t! l2 c
tions  (from  synovial  tissue  and  neo-
" z8 R. e1 _1 P& B0 inatal  foreskin)  from  different  human
  Y7 R8 e$ `5 T6 Z% Adonors as their reprogramming target
! f% }' E- U/ x# b- l+ g0 k0 Acell  populations.  They  then  trans-
4 c6 w0 f7 ^3 @/ q. x$ G7 [5 _duced  the human  fbroblast cultures # Q  w: N) F- w4 ]% `% `0 ~+ s
with retroviral vectors carrying trans-
( Z% P8 J4 L7 i' w, F% v" Vgenes for the human versions of Oct4,
! J2 P  I  _  T9 [Sox2,  Klf4,  and  c-Myc  and  cultured * t  A' A1 ~6 b/ K  z( g# N
the cells under human ES cell culture
1 j/ R- L! @$ Jconditions. Thirty days after transduc-
# A- ?! p7 p4 l0 a# ]tion,  the culture plates were covered 8 Y' ~; A3 R7 d8 e( c8 x
with human ES cell-like  iPS colonies 1 H7 X1 R3 l/ n' ?0 ?9 b; R$ J
(among other  colonies), which  could
6 q& Y# P& c" K# }$ c' y% @. Mbe further propagated and expanded.
: ?1 l2 `0 X5 ]7 ?' oThe retroviral vectors enabled silenc-! w& G3 t# U  d( t
ing of all four transgenes after human
3 W. {( w" S0 y4 b. j, viPS formation (as found in the mouse . C" p, l" F" l) ]
system)  indicating  that  the  iPS  cells 9 e  f8 F' B' z9 S
are fully reprogrammed and no longer ) p6 \% J7 B8 H, {7 j
depend on transgene expression." |! \1 u0 O1 W
Unlike  the  mouse  study,  human % h/ ^' a8 z) d0 @) E
iPS cells were generated without any
  Q3 K9 x# l4 F: ggenetic  selection  procedures. Given
1 ^6 M9 {) m1 [the  lower mitotic  index of human ES
+ Q2 Z& d: {& B5 k8 `& |, I/ Kcells, it is not surprising that the gen-7 {1 B& g2 G3 G2 C: ^
eration of human iPS cells takes nota-) a& N8 g, G! Q6 b  o) ?- g# M) E
bly longer than in the mouse system.
- ?1 ~8 H, l5 \$ y- y7 uThe  authors  subjected  their  human
5 Z, c4 k9 z3 ^" s) j7 T1 V: PiPS cells to a panel of assays to com-
! S, f3 |9 p) ^2 Apare them with human ES cells. These 4 p3 f" I; K3 m& ^( i
assays included morphological stud-+ E# j1 U) E, M" n* @5 {
ies,  surface-marker  expression,  epi-3 D; H: L. k% a
genetic status, formation of embryoid 7 g: u, A: N; `
bodies  in  vitro,  directed  differentia-" m8 u( k2 }& y9 I
tion into neural cells and beating car-4 s% |  B& _( v+ g7 b
diomyocytes  (according  to  human 7 o$ ~* O! p( k) m
ES cell differentiation protocols), and
8 G6 n" ^0 K" s4 K  }( qfnally  teratoma  formation  in  vivo.
/ b3 O7 Z# X2 a5 t! [6 E" zDNA  microarray  analysis  revealed
; H9 @; i7 h" q: t; e6 o) `, H7 ^the  remarkable  degree  of  similar-; D0 ~" e$ v/ b" N0 f- M
ity between  the global gene expres-$ N9 c0 d; W8 B  ?+ j
sion patterns of human iPS cells and # N1 B7 I3 M1 s. Y, H
human  ES  cells.  Notably,  genomic
& c5 \1 {+ J! u/ f2 @- m! m$ qDNA  analysis  as well  as  analysis  of
4 Q% E2 C0 o5 Y/ R5 i( _8 mshort  tandem  repeats  demonstrated
! t- k& M' I- P. mthe  genetic  origin  of  independent 7 W1 S5 b( ]( t( h& J
human iPS clones from their parental
! ]8 w. F1 Y1 p; k: xfbroblast populations.
, Z8 ~1 L: v& ^: e# U  p8 ^The derivation of mouse  and  then
% g1 p$ N9 H( u3 Fhuman ES cells (Thomson et al., 1998)
: ?# \3 V7 Z1 Vas  the  gold  standard  of  pluripotent 7 v* r* o2 t0 }- r
stem cell populations has necessarily
* L6 p3 G/ D7 L/ ?) Y% \) }led to emphasis on differences in the
3 r5 p2 T# h; R% L* I: X. Cregulation  of  self-renewal  between 6 }2 w4 {$ l7 w% l& S
mouse  and  human  ES  cells.  For 2 m  j. j. D; G: c. {/ u
example, human ES cells depend on
  l, r/ B+ n) rbFGF  for self-renewal, whereas  their
3 V; {* d# I# L; Q! {mouse  counterparts  depend  on  the - X2 ?% }' u6 E1 S; d. n7 m
Lif/Stat3 pathway; BMP is involved in
# o* S  R8 s4 @/ emouse ES cell self-renewal, whereas ! b/ X1 Z8 H( I$ q5 ^: x
in human ES cells it induces differen-9 o* D2 Y9 p* }
tiation.  Extrinsic  factors  and  signals 4 o# y( F7 q6 |' {! v, U8 G
for maintaining pluripotency may dif-
; s* V# I0 l1 k0 i, pfer between mouse and human. How-$ u' V/ J4 U0 t  o) |
ever,  the  ability  to  translate  somatic " K, Q3 c8 r8 W) B5 @
cell  reprogramming  from  mouse  to
+ K6 T) @$ u# x& f/ n4 h% ]! }human  using  the  same  transcription   n* x7 B1 [3 [& \; ?% F* M% c+ p! Q
factor quartet further emphasizes the
* {9 o, h( k% F/ Nconserved  nature  of  the  Oct4/Sox2 ' o7 M. A$ @& w2 _6 n. P) ]5 p
transcription  factor  network  that
+ `/ g2 n7 k: A9 l. L/ q+ e3 Scontrols  self-renewal  of  mouse  and ! f! O8 E8 D. S
human  ES  cells  (Boyer  et  al.,  2005). " {6 ~$ |4 D, v% g
Given  that Klf4 and c-Myc are chro-% H# Z" @( C, M
matin  modifers  and  can  immortal-
. j5 B. h( [8 e! D! {ize  cells,  one  might  be  able  to  fnd
9 s3 w* I2 d. w4 l# q; uother factors or small molecules that ) |# J* ]! {) w
could replace these two factors in the
5 ~7 e7 p. @/ J; e3 \& c# |cocktail  (Yamanaka,  2007).  In  these
5 _! M, a- C( rstudies,  the  possibility  of  retroviral 5 [# J1 M) {0 f' r) K. t5 j/ i" S, O' ^
insertional  mutagenesis,  resulting ' q5 S% x: T2 |) s) E9 l  T8 i5 `
in  the activation of other genes con-* p& u3 f( r1 o1 X. W6 F, R
tributing  to  reprogramming,  cannot
5 v& q( I$ u1 ?9 wbe  excluded,  providing  an  opportu-
/ G6 L$ P$ U' @1 C( Y: O6 snity to potentially identify new repro-
9 O4 z" F9 C* D1 Z1 h7 d  fgramming  factors  beyond  the  cur-0 }# H" L) ~8 ?( a- I
rent  quartet.  Also,  taking  a  broader 3 |4 F) Q" O- \% N0 [8 [) _7 ~
screening  approach  for  reprogram-9 f9 r. C$ B$ t! W1 ~
ming human fbroblasts (as Takahashi
6 }6 {! `$ q% C) N7 ^and  Yamanaka  did  for  their  mouse
2 ?' p0 z' Z' c# \study) might yield other combinations
- C  Y6 r* \; ~2 n. m$ H8 K6 S' Vof reprogramming factors.
/ G3 @9 C% g4 a* P* s$ P! W9 ]Direct  reprogramming  of  somatic
& |3 t+ x' ~- x/ g$ c" \cells to a pluripotent state, thus revers-' q; V$ l5 S' s1 @1 |* F
ing  the  developmental  arrow  of  time,
2 C, Q$ l0 I# j, s! `- G" His considered by some to be the “holy / P  {3 ^: J% l' V/ c+ V: N
grail”  of  stem  cell  research. Once  the
# a& L6 o7 |3 N$ nresults  in  human  cells  are  confrmed, 2 {7 ?, i2 o. ]" ], W
these  advances  will  enable  the  cre-3 o- Q$ S# _) F
ation of patient-specifc stem cell lines   X' s, F& g+ A9 q1 O
to study different disease mechanisms
$ R, r: X- w# C/ r. c3 B9 E  ein the laboratory. Such cellular models : X, b0 u( o# ?' L: m8 ?; u( ^
also have  the potential  to dramatically * O6 c2 o6 }# J8 J8 o
increase the effciency of drug discov-
9 d( y5 j7 V/ `8 n2 sery  and  to  provide  valuable  tools  for ; @6 K4 k8 q" U+ S6 U( o
toxicology  testing.  Furthermore,  this
3 B6 Z0 i& s5 H& B0 freprogramming  system  could  make " i) |- ^# _9 k, T' P6 C
the idea of customized patient-specifc
; Y1 d+ J" s& p) w* ?4 pscreening  and  therapy  both  possible
0 {9 z4 M9 O0 o& L9 fand economically  feasible. Finally,  the
; L( S6 a. F( q9 T/ |/ z* _work  will  have  a  powerful  impact  on ; V4 a' V1 E  f" h
the intense debate regarding the moral, % {8 j8 }: L! Z8 R- W
religious, and political aspects of ES cell
7 C2 f8 F, H# E9 Gresearch. However, a big mistake now
3 S1 Q8 `/ C! z- T5 N8 ?" Z3 Pwould be  to consider human ES cells
( r4 J8 v+ }9 {: e: ~3 ]+ P  iobsolete. There  are  still many hurdles
: K( W- `8 ?0 Y. p$ {6 eto overcome before we ful ly understand " g" j5 _$ N3 x2 A; M
pluripotency and before we have human
+ f4 [; ], ?5 H7 z1 y2 z/ y6 V* S& f9 ziPS  cells  in  hand  that  are  suitable  for
  W4 m, P* \& Itherapeutic  application.  For  example,   I, S" z: z4 [7 r
a signifcant proportion of mice derived
9 r4 h* C  V7 Sfrom mouse  iPS cells develop  tumors
0 J/ {7 a+ ^  e. @# N. ydue to reactivation of the c-Myc retro-
# u3 ]  \3 n9 P( z0 jvirus  (Okita  et  al.,  2007)  compared  to
0 N4 H5 u. P) v2 ymice derived  from ES cells, which are & b* t0 H% q' G/ k9 B
normal. The search is now on to fnd a - @8 ]. |( X# a* d$ @* o# o
way to reprogram somatic cells without 0 b1 B6 B& T2 J+ O6 Y4 L
retroviruses  and maybe  even  using  a
. H# X& w4 c6 [* j7 h2 |2 rcocktail of small molecules. Given this,
  C7 N  E; S% mit  should  be  emphasized  that  human , }! g& l" m4 p1 A" G
ES cell research is more important than # l* p# W) {: V" i* J( S( @/ b
ever  for  it  will  shed  light  on  how  iPS ) Q4 l3 P( T7 _; y& I1 {6 |
cells  can  best  be maintained  in  their
( [) A2 B9 R, P2 Vpluripotent state and how they can be # ]/ z" c. y1 P/ W, n
induced  to  differentiate  into  the  cell
) n5 q# G! j6 s6 f# V1 L6 Ylineage of  interest. The feld of nuclear ! G: S0 o: D; D# K5 |; r8 d
reprogramming has come a  long way * V$ K& H- ?, e$ b% |
from  the  initial nuclear  transplantation + R: i' f5 x8 i" c
studies  in  frogs  50  years  ago,  to  the " T3 Y' N6 e4 I2 U5 f  P
birth of Dolly, the frst mammal cloned / I. F- Y8 t# p8 }, X0 I: y  Q
from adult somatic cells  (Wilmut et al., : X! A& x- ~& I- n1 a9 t' x
1997), to the fallout from the fabricated
* n8 l2 |" o; t: ?' Ghuman  nuclear  transfer  experiments , [. ?  C- B. X
of  several  years  ago,  to  the  landmark # K4 X3 F8 c$ P& N2 y1 x: ?& j
studies  of  Takahashi,  Yamanaka,  and ' H8 Z8 }" C, j1 ~) b. W8 D
their colleagues, frst  in mice and now " s& Q/ A/ ~) d% s7 j
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kim22222

非常感谢！能否将期刊全文上传，向SCIENCE 一样

kim22222

很好

hualin840518

很好很强大

huadezitai

学习了谢谢

huoyan2006

学习了

my2011dream

很好

罗马星空

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