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在保持免疫稳态中的特殊TIPE
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" L% N( b# g& M% J" D0 {+ e7 zEric C. Freundt, Nicolas Bidere and Michael J. Lenardo8 j- p* f1 A3 @7 M5 |
- {" b0 C, T: K; \% S: \# Z
Cell 133, 401 – 402, May 2, 2008' E+ L+ Y2 L" H" T
! m* M* r9 F! j6 c* a& _0 ^# Y
* k- {6 d, n) i; Y# ^9 O. a
/ ?) V0 `1 t0 G, S6 b9 c9 O& k4 f 具有死亡效应子结构域(DED)的蛋白是与细胞死亡和炎症有关的关键信号传导蛋白。Sun等在本期Cell描述了TIPE2，它是一个对T细胞受体和Toll类受体信号传导进行负调节的DED蛋白。这些发现揭示了一个对保持适应性免疫和先天免疫的稳态都非常重要的蛋白因子。6 x' r% H0 l/ `# D4 V, h# C
3 ?3 d$ Y& q1 S
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5 @3 c* e# Y3 f' S: S
包括免疫细胞活化和编程细胞死亡的调节在内的众多机制使免疫系统的稳态得以保持。细胞死亡或活化的调节的改变以及免疫细胞的扩增可破坏免疫系统的稳态，产生有可能致死的炎症类疾病。在免疫稳态中起作用的一组蛋白具有一个称为死亡效应子结构域(DED)的六螺旋束基序。DED在结构上与死亡结构域(DD)和半胱氨酸蛋白酶活化/聚集结构域(CARD)相关，DD和CARD存在于参与细胞死亡和其他信号传导途径的蛋白中。在DED蛋白之间的同型相互作用可调节因Fas和其他死亡受体活化引发的编程细胞死亡。例如，通过Fas与半胱氨酸蛋白酶之间的DED结构域的相互作用，使Fas通过FADD与半胱氨酸蛋白酶8和10相连接，启动调亡。相反，细胞和病毒的抗调亡DED蛋白FLIP可通过干扰FADD和半胱氨酸蛋白酶，抑制Fas诱导的死亡。但人们目前也认为有几个DED蛋白除了调节细胞死亡，也调节细胞增殖（表1）。Sun等在本期Cell为不断增长的含DED的蛋白名单加入了一个新鉴定的成员TIPE2（肿瘤坏死因子α诱导蛋白8型-2）。他们展示了TIPE2通过对T细胞受体和Toll类受体(TLR)的负调节，控制先天免疫和适应性免疫系统的免疫稳态。& Q* b" y: s1 H* j
5 W( |9 g8 R6 _5 P8 r表1 在细胞死亡和免疫细胞活化中的DED蛋白及其功能
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蛋白质
I6 I& ]/ R" Q! V/ G' I* m& l7 { 与其他DED蛋白的结合' k% e3 {' D% C( ^3 i9 H7 e4 B/ m
在细胞死亡中的作用! P' k4 ~* p- [2 p; z, i+ u2 s: Q4 o
凋亡之外的作用% W" b4 e& ]4 q \# }- ^. j8 h# b8 K
7 A9 m# a. O2 ]) q
TIPE2' G- n1 k9 q* i( D& j1 z3 ^! r/ u! d
Caspase-8* T" [4 h3 U1 ] c5 K
对Fas和TCR介导的死亡进行正调节；不属于DISC5 H5 T# ^# d- O1 T6 K
对TLR2, TLR3, TLR4和TLR9巨噬细胞的信号传导负调节；TIPE2-/-小鼠对LPS诱导的败血性休克高度敏感。
- M. l6 Z% j2 A6 C- _$ L
N2 h" R/ u* }1 X% B- }. I5 ZFADD
U' j( Z9 a; W$ P! u) z Caspase-8, MC159, PEA-15
% k; h) j) l3 I- W$ D 使死亡受体与Caspase-8, 10连接，形成DISC,启动凋亡
% Z, [- u* k9 ~- B4 q- R, i 胸腺细胞发育，T细胞增殖，细胞循环控制；对TLR3和TLR4信号传导正调节。
! _& T- J @# x3 [) {0 i7 A; [6 B
; A+ i5 B, w) D7 PCaspase-80 l0 Q \& F) [
1 e. i( K9 o) `- u: T
, I' q- `* y D) J0 b
# h4 x, l/ V' H$ n+ g 9 K& c/ C' I) O8 L6 X K
FADD, PEA-15, FLIP, TIPE2
: d& Y( Y/ l) J. G |+ w 通过FADD与DISC结合，促进凋亡
5 o/ e) @4 H: L/ N: a3 R 对T细胞、B细胞和NK细胞的增殖并对TLR2, TLR3和TLR4在B细胞的信号传导是必需的；与FDAA共同促进T细胞的细胞周期。8 _$ u8 O. v I
' S1 f8 N' Q5 R- F6 c Pc-FLIPL
/ |% B; q8 E% R( H% ?9 H2 v' z+ f9 ` FADD, Caspase-8
# P0 y0 f! A+ W' }# O% ~ 在DISC中与Caspase竞争对FDAA的结合；抑制Fas的致死
& ^' x4 f/ }: G3 y 参与淋巴细胞增殖；由Caspase切割成被NF-κB活化的片段。1 `3 M, Q1 p4 R7 b$ B
* _$ q( Z5 E, E3 {8 r1 d$ W4 ^c-FLIPS
+ X, x" {, Y8 _1 `8 W z FADD, Caspase-8
" [7 B! o2 T6 m# h 抑制Fas的致死* o; h T0 i1 A, v" A# A" o3 G
减少淋巴细胞增殖、Caspase活化并减少转基因动物T细胞中的NF-κB。1 k$ q' F* \ Q! c5 t# c
m7 v( V$ U- X
PEA-15
y8 b6 [% k, x( f4 r FADD, Caspase-86 h% ]* S' r3 P# k) O$ [0 J
抑制Fas的致死; ]& o& k. U0 D. e8 ?0 h
在细胞溶胶中结合ERK1/2，促进依赖于ERK的RSK磷酸化。
5 ]0 u9 C/ a. i6 P+ v. R3 q T & k- f8 B F* s, w' r0 y9 x1 c
K13
& a% d' {5 }! |: I9 h : C: a2 g+ \+ V7 F3 v! T
只在体外阻断Fas；可在因去除细胞因子引发的死亡中保护TF-1白血细胞. v* _* }! L, H9 f! `
通过与IKK结合，选择性活化NF-κB；TCR和TLR4的刺激可增加K13转基因小鼠脾细胞的增殖；K13转基因小鼠得淋巴瘤的危险增加) U6 b* @: v. [+ c( Y0 B; k" \5 c
1 _7 H5 ^) ~5 n: Q* N o7 s) H# x8 o: j
TIPE2最早是作为一个在有实验性自身免疫脑脊髓炎（一个多重硬化模型）的小鼠的发炎脊髓中异常表达的基因而被鉴定的。TIPE2与肿瘤坏死因子(TNF)α诱导蛋白8 (TNFAIP8，一个可调节凋亡的DED蛋白)有53%的氨基酸同一性。Sun等展示了缺失TIPE2的小鼠在2个月时发生渐进性免疫病理学现象，其特征是体重减轻、脾肿大、白细胞增多以及导致死亡的多器官炎症。在TIPE2缺失小鼠自发产生疾病之前用单核细胞增多性李斯特菌或用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒处理时，该类小鼠显示脾脏中CD8+ T细胞和细胞因子的产生增加，这说明TIPE2可调节T细胞响应。TIPE2主要在骨髓和淋巴系统的免疫细胞中表达。值得注意的是，至少在一种成纤维细胞中，肿瘤坏死因子α(TNF-α)可诱导TIPE2的表达，这说明TIPE2可在许多细胞中表达，在炎症响应过程中建立平衡。另外也还存在两种与TIPE2高度同源，但尚未鉴定的蛋白—TIPE1和TIPE3。& ^. }% N: l& S3 o
. n. d3 g$ h) g4 s Sun及其同事发现TIPE2在B细胞适应性免疫中不起作用，但能调节T细胞受体(TCR)介导的T细胞活化。尽管缺少TIPE2的T细胞可因TCR刺激而高度活化，但它们的增殖能力与野生型T细胞相比没有什么不同。相矛盾的是，TIPE2的超量表达可略微抑制淋巴细胞的活化和增殖。因为淋巴细胞的增殖在缺少DED因子（如FADD、半胱氨酸蛋白酶8和cFLIPL）时大大降低，上述发现很令人感兴趣。相反，人疱疹病毒8的非凋亡DED因子FLIPL和FLIP K13的转基因表达可促使淋巴细胞的增殖进一步提高。& ]' v' H Y- _
& E3 h. V9 s0 `1 ]* f! O! N% h Sun等发现在天然免疫方面，TIPE2对TLR信号传导途径进行负调节。缺少TIPE2的巨噬细胞或经几种TLR配基刺激的B细胞分别比野生型细胞产生更多的细胞因子白介素6(IL-6)或TNF-α和IL-1β。在用低剂量脂质多糖(LPS)处理具有TIPE2和不具有TIPE2的小鼠，诱导其产生败血性休克时，这两种小鼠的存活有很大不同。这些TLR信号传导途径的一个共同特征是形成信号传导所必需的大型多蛋白复合物，TIPE2有可能整合进入这类复合物。TIPE2在受到和未受到刺激的细胞中的位置尚未得到研究，这类研究可为上述可能性是否是TIPE2的作用方式提供线索。9 _/ m( C4 f3 Z$ A7 a4 K; _
, \& R0 C* y# E0 ^ V, K4 r
TIPE2在调节免疫方面的多种作用是如何组织协调的？Sun等发现在受LPS刺激的巨噬细胞中，TIPE2使多个信号传导途径下调。尽管TIPE2不对胞外信号调节激酶(ERK)途径起作用，但它可抑制c-Jun N末端激酶(JNK)和p38 MAP激酶的活化，导致转录因子AP-1的活性减少。另外，在抑制剂IκBα的磷酸化提高和发生降解后，TIPE2的消除可导致主转录因子NF-κB在细胞核的转位增加。Sun等进一步发现，有一部分TIPE2与前凋亡半胱氨酸蛋白酶8紧密结合。他们提出TIPE2对NF-κB途径的调节，是由半胱氨酸蛋白酶8介导的。搞清楚在TIPE2和半胱氨酸蛋白酶之间的结合，判断这种结合作用是否是TIPE2反应中的一个必需步骤，是非常重要的。8 s6 a0 Z8 B1 d, S1 [: k' c$ `- r
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Sun等在观察到TIPE2与半胱氨酸蛋白酶8的相互作用之后，又发现了TIPE2在调节细胞死亡中的功能。TIPE2的敲除可抑制Fas介导的凋亡和抗原受体诱导的细胞死亡(AICD)。Fas部分参与AICD。另外，TIPE2的异位表达可增加Fas介导的致死。令人惊讶的是，尽管TIPE2与半胱氨酸蛋白酶8结合，但在Fas连接后形成的诱导死亡信号传导复合物(DISC)中找不到TIPE2，它也不破坏FADD和半胱氨酸蛋白酶8的聚集。这一点使TIPE2不同于以前鉴定的可与FADD或半胱氨酸蛋白酶8结合并改变DISC的DED蛋白。TIPE2抑制凋亡的机制仍是一个悬而未决的问题。
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DED蛋白与许多不含DED结构域的蛋白相互作用。例如，DED蛋白PEA-15与ERK1/2激酶结合，阻止该激酶在细胞核中累积；K13 DED蛋白与IKK复合物结合，促使NF-κB活化。另外还有一些不常见的配对，如FADD和CKIα或半胱氨酸蛋白酶8与TRAF6的配对，有很重要的功能。由此可推断TIPE2也有非DED蛋白的结合分子。对这些与TIPE2相互作用的分子的鉴定，肯定会为TIPE2怎样调节免疫信号传导途径提供信息。尽管还需要有大量研究才能推断出TIPE2怎样行使功能，但TIPE2的鉴定以及TIPE2缺失小鼠的有趣表型已说明TIPE2是一个保持免疫稳态的重要因子。0 Q9 O0 R4 M& B4 }' k
0 t7 u4 G& w7 S& b6 [5 G本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:52
发表于 2009-8-16 12:49
