能搞定实体瘤的CD47究竟是个啥玩意儿？(ZT)

marrowstem

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; i4 @& h  `. {        2013年，《科学》杂志评选出年度十大科技突破(1)，癌症免疫治疗高居榜首。虽然当时研究人员还不清楚免疫治疗的全部实力，但是他们坚信癌症治疗迎来转折点。) J5 _8 E$ d& Z( {, H) |
现在看来，《科学》杂志的预判的确很正确。基于T细胞的CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂疗法，和CAR-T、TCR-T等细胞疗法，已经在癌症治疗领域出尽风头。
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  z8 B, P) i0 |/ F0 D* W: s+ `编辑补充：Opdivo获批的适应症还包括晚期肾细胞癌以及经典型霍奇金淋巴瘤
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     CAR-T目前还没有获得FDA的上市批准，不过CAR-T细胞免疫治疗近两年已经在临床试验中挽救了很多人的生命，FDA其实对它也是充满期待。前不久，Juno Therapeutics的CAR-T免疫疗法JCAR015临床II试验导致3名患者死亡，FDA临时叫停Juno的试验，仅5天后FDA又允许Juno继续开展临床试验。目前Juno和Kite Pharma正在较劲，如果没有太大的意外，2017年这两家公司中会有一家的CAR-T获FDA上市批准。
0 \, Q0 B: c) J+ I5 S$ K+ ?    虽然基于T细胞的免疫治疗取得了不错的成绩，但是CAR-T在实体瘤上表现乏力，用于治疗实体瘤的PD-1/PD-L1抗体治愈率低，也是医学界不得不面对的事实。
" H# `: ]# q( _' U2 w5 r    关于这一点，目前业界已经基本达成共识。对肿瘤免疫治疗做出过巨大贡献的陈列平教授也曾表示，肿瘤免疫逃逸的机制不只一种，我们看到的只是冰山一角，还有许多机制仍有待我们发掘。  ^9 ~) k4 q- w. m9 r
    正因为这个原因，制药巨头一直对新的靶点和机制孜孜以求，不过鲜有收获。

yanshouquan

另辟一条新的途径

jaguar-prod

不知道药物真正上市要多久

weaponboy

期望有好的表现。如果能联合pd1就更好了。来两个对照组。

蓝色草莓冰

希望有实质性的进展
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Llxue

不过我们做这行的要对自己的行业有信心，时代和技术都是在不断改进和进步的

Llxue

感觉很高大上，出现犹如当初的免疫治疗一般掀起了一股大风，希望不会又被某某原因给pass了就好

奇幻雪蓝

看起来很牛逼的样子！

marrowstem

       在积累了大量的研究成果之后，Weissman教授立即联合另外三名科学家创办了Forty Seven（这个名字应该是直接来源于CD47），并将实验室的100多项专利全部授权给Forty Seven，其中就包括CD47的免疫检查点抑制剂Hu5F9-G4。
$ E9 g( K# M+ C5 b) R4 p; X     目前在全球范围内主要有4家公司在研发针对CD47的药物，除了Tioma Therapeutics和Forty Seven之外，还有Celgene和Trillium Therapeutics。
8 Z" S0 B& c6 l     Celgene的CD47抗体CC-90002是2012年从Inhibrx获取授权，2015年CC-90002开启了两个I期临床试验实体瘤和血癌患者的招募工作。Trillium Therapeutics的CD47抗体是今年1月27日，以3200万美元的价格从Fluorinov Pharma买的。就在8月17日，Trillium也宣布，它的CD47抗体TTI-621也获得FDA的临床试验批准，即将开展实体瘤的I期临床试验。
, N, O' `7 n8 W     Celgene的临床前动物实验表明，CD47抗体CC-90002几乎对所有的肿瘤类型都有效果。不仅如此，在使用CD47抗体药物之后，巨噬细胞会吞噬大量的肿瘤细胞，此时释放到环境中的肿瘤特异性抗体又会激活T细胞(12)，所以这是一个正向的免疫调节机制。
* [, `! U6 k$ N- }& X+ w/ W& M     更让人感到意外和惊喜的是，上个月，Weissman团队在《自然》杂志撰文称(13)，CD47抗体还可以用于治疗心脏病。心脑血管疾病和癌症是目前人类最大的两个死因，没想到居然要同时被CD47抗体拿下了。真是一箭双雕。再回过头来看Google、BMS和Roche等的投资，真心觉得值了。& O7 @- }0 b, u  a* V6 G
    癌症免疫治疗的另一波高潮要来了！5 Y, a4 ]- D" Q7 y# [6 @( C
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参考资料：  c: [' F9 T0 N( F
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【2】Steidl C， Lee T， Shah SP， Farinha P， Han G， et al. 2010. Tumor-Associated Macrophages and Survival in Classic Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 362：875-851 k* o  z* N9 w6 `5 h6 h
【3】Biswas SK， Mantovani A. 2010. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets： cancer as a paradigm. Nat Immunol 11：889-96
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0 V0 A6 V% q7 r. R) t2 M【8】Majeti R， Chao MP， Alizadeh AA， Pang WW， Jaiswal S， et al. 2009. CD47 Is an Adverse Prognostic Factor and Therapeutic Antibody Target on Human Acute Myeloid Leukemia Stem Cells. Cell 138：286-99
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【12】Tseng D， Volkmer J-P， Willingham SB， Contreras-Trujillo H， Fathman JW， et al. 2013. Anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis of cancer by macrophages primes an effective antitumor T-cell response. Proceedings of the National Academy of Sciences 110：11103-86 F, `- ?  `$ c" I0 Z& h* ?
【13】Kojima Y， Volkmer J-P， McKenna K， Civelek M， Lusis AJ， et al. 2016. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature 536：86-90- C; ]' h7 u  O  l
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marrowstem

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4 N! I7 O+ C1 [5 R( d4 R: g% d7 u0 I      但是到此时，还有一个问题没有解决，巨噬细胞是如何吞噬对人体有害细胞的？这个问题又折腾了Weissman教授6年。2015年，Weissman教授终于揭示了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制(9)。& i, _  S, H8 Q! d/ x* S6 a  I5 o
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巨噬细胞（紫色）正在吞噬癌细胞（橙黄色）
4 ?7 E3 b" p8 b  e     原来在肿瘤细胞的生长过程中，它们的表面会形成一些特异性物质（如钙网蛋白），就是这些物质暴露了肿瘤细胞的身份。科学家给这些特异性物质取了个形象的名字，叫「吃我」，意思就是「巨噬细胞，你来呀，来吃我呀」(10)。8 S6 |# y% E. D# B) d" {
    为了与上面的那个特异性物质相对应，科学家又给CD47取了一个遥相呼应的名字，叫「别吃我」，意思就是「巨噬细胞，你奏凯，我不好吃」(10)。
) ]% G+ t' W# @     实际上，CD47是细胞进化出的一种自我保护机制，为了避免被巨噬细胞吞掉，CD47广泛分布于人体各种细胞。  l- K' H5 {6 x6 U
    对于肿瘤细胞而言，如果它的表面出现了CD47，巨噬细胞就不会去动它，即使这个肿瘤细胞同时冲巨噬细胞喊「巨噬细胞，你来呀，来吃我呀」。
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) h$ t: e2 @: F8 p2 ~8 Z! `( k肿瘤细胞为了保护自己，在表面布置了比正常细胞更多的CD47（docplayer.net）
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) q4 N. d- |/ |; G     解析了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制之后，很容易就可以看出，如果能堵住CD47的「嘴」，肿瘤细胞就在劫难逃了。要知道在肿瘤组织中，逡巡着很多巨噬细胞，据统计，巨噬细胞可以占到肿块总重量的50%左右(11)。+ {  n5 h# K3 L- N$ C  X, \
    于是，针对CD47的抗体药物就出现了。也许你会觉得这种直接堵上所有CD47「嘴」的做法会伤及无辜，幸运的是，大部分正常细胞都不会去「调戏」巨噬细胞，只有肿瘤细胞才会「得意忘形」地喊「巨噬细胞，你来呀，来吃我呀」。所以CD47抗体对人体的伤害是极小的(10)。
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; {2 J% o) W; v4 _* k. r, v（A）CD47与SIRPα结合，巨噬细胞不吞噬肿瘤细胞；（B）CD47被抗体结合，肿瘤细胞被吞噬（liferaftgroup.org）