免疫检查点抑制剂的前世今生(ZT)

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       早在 19 世纪 90 年代, 美国的外科医生 William Coley 便采用 Coley 毒素治疗肿瘤，开启了肿瘤免疫治疗的先河。# Z/ M( O5 c6 `! |+ H
CTLA-4  
3 P' Z. C8 f( ]     1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的 T 细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为「细胞毒性淋巴细胞抗原 4，」亦称为「CTLA-4」，但当时对这一球蛋白的功能并不了解。
, Z/ z' F" C, T6 k/ h( m  v" W2 i! e    Walunas 等发现采用针对性的抗体治疗抑制 CTLA-4 可促进 T 细胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison 则发现激活 CTLA-4 可阻断 T 细胞增殖并减少白细胞介素-2（IL-2）的产生。  G% |* i* ]- n6 v& T
正是这些早期的研究结果，促使科学家们进一步地尝试应用针对性的抗体在体内调节 CTLA-4 的活性。
1 `- ^/ I/ e, q( S1. 阻断 CTLA-4 可抑制肿瘤表达* b3 X" M. h/ {; ^- h1 m3 c
       科学家们设想通过调节 CTLA-4 可能在肿瘤模型中产生有用的结果。
1 k% q8 M/ S! v& p9 g许多恶性肿瘤中如黑色素瘤，均含有 T 细胞，但这些 T 细胞并未真正地激活，因而对表达肿瘤相关抗原（TAA）的靶细胞无法发挥作用。通常认为，由于 CTLA-4 的阻断，肿瘤相关抗原无法启动足够的活化信号来激活 B7/CD28 和 MHC/TCR 共刺激通路。
( d7 L2 p$ U% P. q% m     CTLA-4 的阻断在多个瘤种中进行了验证，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。
7 l& J1 }! a3 a3 B4 s     科学家们发现，将 CTLA-4 抗体与疫苗或某些免疫刺激因子相结合可能产生更佳的疗效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，将 CTLA-4 抗体与一种照射后的肿瘤疫苗联合可降低肿瘤的发生率。而在黑色素瘤中，联合的方式同样适用。. Y8 j6 X3 F' C
     一项研究中，小鼠接受一种免疫原性较差的黑色素瘤细胞系的接种，再采用 CTLA-4 抗体与 GM-CSF 疫苗进行治疗，治愈率达到了 80%。其他的临床前研究亦显示，CTLA-4 抑制剂联合针对 gp100 或酪氨酸酶-2 的 DNA 疫苗，可产生协同作用从而促进肿瘤消退。
- u+ v% a  W* e  }$ |$ S( ?# d! T2 e6 x    随着 CTLA-4 免疫调节的基本原理被阐明以及临床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4 抗体的诞生顺理成章。+ x4 S$ \# B8 a, {) l3 C
2. CTLA-4 抗体诞生' S% T& l* t# C5 t  l
      理论的基础为 Ipilimumab 的研发铺平了道路，于是 Ipilimumab 在 James&nbsp.Allison 博士的实验室诞生了。
/ z9 F3 y1 E  _7 _) F$ j0 X4 l     Allison 博士是最早确定并阐明 CTLA-4 的免疫功能的科学家之一。1996 年，Allison 在小鼠中证实抗 CTLA-4 的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤。1999 年，生物技术公司 Medarex 获得了此抗体的专利。Allison 博士也离开贝克莱来到 Memorial Sloan Kettering 癌症中心，担任 ludwig 免疫治疗中心的主任，与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤。
4 {! |1 |7 l6 V# ~( l7 Z    2001 年，I/II 期临床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先开展，结果证实 Ipilimumab 是安全的，对晚期黑色素瘤具有潜在的疗效。2004 年，Medarex 开始了 III 期临床研究的招募。2009 年，Medarex 被药企百时美施贵宝纳入旗下，继续推进 Ipilimumab 在黑色素瘤及其他肿瘤中的应用。
" a. ^. x9 l3 D% m, ?    III 期研究 (MDX010-20) 探索了 Ipilimumab 联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的 HLA-A*0201 限制性多肽疫苗的疗效和安全性。试验入组了 676 例既往治疗失败的 IIIc 期或 IV 期 HLA-A*0201 阳性黑色素瘤患者，按 3:1:1 的比例随机入 ipilimumab+gp100 组，ipilimumab+安慰剂组、gp100+安慰剂组。
3 |2 O1 r& Z$ I2 H随访 20 个月后，联合组的中位生存期为 10 个月，ipilimumab 组为 10.1 个月，而 gp100 组为 6.4 个月。风险比分析提示 ipilimumab 联合组和单药组的生存获益均显著优于 gp100 组，并具有统计学差异。
4 ?- h2 m, K0 v0 R    这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此在美国 FDA 2011年批准其上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。  e' a3 A: W: p# P) ?$ C
PD-1
$ ~% D$ I+ u! O5 Z2 R2 a' z& p     1992 年，日本学者 Ishida 从凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 中发现了 PD-1。因其可令 T 细胞失活，Ishida 将其命名为「程序性死亡受体 1」，亦称为「PD-1」。然而，后续研究中并未能确证 PD-1 与细胞程序性死亡的直接关系。' h9 s" J5 z. S+ z. k, v( j
    PD-1 沉寂多年，直到在 PD-1 缺失小鼠中观察到自身免疫病的发生，才开始逐步阐明 PD-1 的功能。
" H2 `0 x; k! A% M; x" L: o- `     2000 年，G. Freeman 证实一种新型的 B7 分子与 PD-1 结合，进而抑制 T 细胞的增殖和细胞因子的产生。这一分子被命名为 「PD-L1」，即 「PD-1 配体 1」。而在此之前（1999 年），中国学者陈列平已经报道了 B7-H1 可协同激活 T 细胞，而 B7-H1 和 PD-L1 结构完全一致，只是命名不同。
) z+ m  k- m( D/ a+ j4 U随着 PD-1 的名声越来越大，PD-L1 这一命名也更多地被人们接纳。
0 `( l9 I$ L# _# C' B1. PD-1 的作用, o+ Q. E( l, z
     与 CTLA-4 不同的是， PD-1 主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫，而 CTLA-4 则调节初始和记忆性 T 细胞的早期活化程度。在 CTLA-4 缺陷小鼠中，表现出显著的淋巴增生和自身免疫紊乱，而 PD-1 缺陷则导致更多的自体攻击性症状（狼疮样病变、扩张性心肌病、I 型糖尿病、双侧肾积水）。
2 j" O8 F' O+ m" @& e* e0 W1 f- h$ e免疫抑制信号的选择性增高是由肿瘤直接介导，同时 PD-1 在 T 细胞反应的效应期扮演着重要的调节作用，预示着 PD-1 抑制与 CTLA-4 抑制相比副反应更少，抗肿瘤效应更强。
' W. {0 |1 k- m8 l2 ^2. PD-1 抗体的应用
4 {! S; i' w! c4 l! ?       2003 年，陈列平教授率先将 B7-H1 抗体引入肿瘤的治疗，并报道称阻断 B7-H1 治愈了 60% 的荷瘤小鼠。PD-1 抗体（nivolumab/ BMS-936558）的首个临床研究始于 2006 年。至 2012 年，PD-1 抗体的临床研究初显成效，2013 年，PD-1 抗体俨然成为美国肿瘤年会（ASCO）上最耀眼的明星。* t. H$ D( u& ]0 `4 o
     2016 年 ASCO 上，公布了另一 PD-1 抗体 Pembrolizumab 研究的长期生存结果，该研究共纳入了 655 例进展期黑色素瘤患者，其中 75% 接受过既往治疗。  s' \7 m$ g1 @! r& n! U
研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3 年总生存（OS）率达到约 40%；完全缓解（CR）率达 15%，中位 OS 时间 24.4 个月。既往未接受过治疗的患者 3 年 OS 率略高于接受过治疗者，分别为 45% 和 41%。Pembrolizumab 的中位治疗时间为 11.3 个月。9% 的患者在治疗达到 CR 后停药，97% 的患者疗效持续。
1 l' V. I* [  ~/ o3 c在不良反应方面，pembrolizumab 的耐受性良好，最常见的不良反应为乏力（40%）、瘙痒（28%）和皮疹（23%），仅有 8% 的患者因不良反应停药。Pembrolizumab 的 3 年生存率达 40%，中位 OS 23.8 个月。
" l/ m# Y8 S0 |$ t5 O( h$ u" [     多项研究证实 PD-1 抗体在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效。 2014 年，FDA 批准 PD-1 抗体用于治疗晚期黑色素瘤。
. Z2 e4 Y' c* @) O2 G. d# H5 }     免疫检查点抑制剂改写了肿瘤治疗的历史，将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。但这些药物当前并不能根治恶性肿瘤，急迫的患者和家属们，既然要相信现代医学的力量，也不能被网络误导。0 y; ]5 E% ?; v$ V
    正如免疫检查点抑制剂走到今天历经了数十年，肿瘤的治愈还有更加漫长的路要走，我们庆幸自己身处于科技迅猛发展的时代，理性地看待药物与疾病的关系，充分应用我们手中的武器，正是这个时代赋予我们的使命。
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