上海巴斯德所发现卡波氏肉瘤病毒潜伏感染精细调控的新机制

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上海巴斯德所发现卡波氏肉瘤病毒潜伏感染精细调控的新机制1 w) y' N& y7 p! y/ v+ t4 v# j
来源：上海巴斯德研究所 / 作者： / 2016-10-212 e9 Z$ x# U8 S* `9 g9 f3 X1 o& V

2016-10-22 01:31 上传

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左图：（A-D）细胞共培养实验证明过表达的RTA分子可以激活相邻细胞中的Notch信号通路。右图：工作模型。
/ \8 V7 j4 R; |# o( `% n: Q$ _/ O+ H10月19日，国际学术期刊PLOS Pathogens 发表了中国科学院上海巴斯德研究所蓝柯研究组题为Fine-tuning of the Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus life cycle in neighboring cells through the RTA-JAG1-Notch pathway 的研究论文。
% r6 H( Z* W: N/ F/ z卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus, KSHV），又名人类第八型疱疹病毒，是一种重要的人类肿瘤病毒，与卡波氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma, KS）、原发性渗出性淋巴瘤（Primary effusion lymphoma, PEL）及多中心卡斯特曼病（MulticentricCastleman Disease, MCD）等恶性肿瘤的发生密切相关。; Z4 g/ |- P& X/ q; q1 J# Z& _
KSHV具有潜伏感染和裂解复制两相生命周期。在潜伏感染过程中，病毒能维持自身基因组DNA的复制、逃避宿主免疫监视并促进细胞增殖；而在裂解复制过程中，病毒大量基因表达，合成病毒粒子并裂解细胞、释放病毒。在人体中，病毒潜伏感染占据主导地位。以往的研究表明，在KS组织绝大部分细胞中，病毒维持潜伏感染状态。在肿瘤发生发展过程中，由于大量免疫细胞浸润、细胞因子分泌及低氧状态等造成了有利于病毒打破潜伏感染状态并进入裂解复制的微环境，而实际上在这种微环境中仅有极少量的病毒自发地激活并裂解复制，表明可能存在一种精细调控机制，使得病毒可以在这种微环境中保持潜伏感染与裂解复制两种状态的平衡，并有利于病毒长期的感染与致病。
4 G' K4 a, ~: V! c+ t! x) ]$ J在研究员蓝柯的指导下，研究生李莎莎和研究实习员呼浩构建了一套细胞共培养体系，能有效模拟KS组织中只有少部分细胞存在病毒激活并表达病毒激活开关分子RTA的现象；利用这套系统，发现RTA分子能通过受体-配体结合的方式激活邻近非RTA表达细胞中的Notch信号转导通路。进一步研究表明，在RTA激活的细胞中，RTA分子是通过与转录因子LEF1相互作用，解除其被抑制的状态，从而上调Notch配体JAG1分子的表达；JAG1分子与相邻细胞表面的Notch1分子结合后激活相邻细胞中的Notch通路。利用Notch通路抑制剂以及小分子干扰RNA（siJAG1，siNotch1）等对邻近细胞Notch通路进行抑制后发现，这些细胞中被激活的Notch通路对KSHV裂解期基因的表达及病毒粒子的合成具有抑制作用，这一抑制作用主要依赖于Notch下游分子HES/HEY的上调。上述研究结果阐明了一种新的病毒生命周期调控机制，为KS组织仅少部分细胞中病毒进入裂解复制而大部分细胞中病毒仍然维持潜伏感染这一有趣的现象提供了全新的解释。8 h4 V7 v3 L! H3 b  k9 C
该研究得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国际（地区）合作与交流（NSFC-NIH）项目及美国国立卫生研究院（NIH）R01等项目的支持。: Y1 u5 k9 F6 k% ]* ^6 x8 X) s  x

  T) q$ F* M' k. g2 S$ x% o/ [8 chttp://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005900
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