近两年，癌症新药里最火的词就是 PD-1/PD-L1。有多火？先看个最近的例子：% r! C M0 F! h7 e+ a8 j5 R3 x/ [
10 月 18 日，Roche 的 PD-L1 单抗（商品名 Tecentriq）被 FDA 批准用于治疗转移性非小细胞肺癌 （NSCLC）。什么意思呢？就是免疫检查点这个金矿里诞生了又一个金娃娃。7 Y. d$ t; v2 _6 e3 P. G# a2 v* }+ L
要知道，今年 5 月份，Tecentriq 获 FDA 批准用于尿路上皮癌时，一周内狂销 1 600 万美元。现在搞定了肺癌这一大户，这前途——天空才是极限。
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免疫检查点的金矿里，可有不少好东西。这不，代表性的就是近年的暴发户家族 PD-1/PD-L1。6 v, S$ F& x, u; S5 [* C6 D
Tecentriq 只是这家的三弟，另两个哥哥都是 PD-1 单抗，BMS 的 Opdivo 和 Merck 的 Keytruda，这俩的疗效也超过化疗，都已获批用于肺癌二线治疗。! E# y3 I+ A2 E" f% h z7 V9 c/ l2 y
免疫检查点在 2013 年 ASCO 会议上因这三兄弟的临床数据而一鸣惊人。而故事的源头要从肿瘤细胞和免疫系统的斗智斗勇说起：% n9 E* ?' L# F' O
免疫系统里搞定肿瘤细胞的主要是杀伤性 T 细胞。T 细胞表面有一系列的受体，TCR 可以识别肿瘤细胞 MHC 呈递的肿瘤抗原， 而后刺激 T 细胞的活化。5 D1 Q/ ?7 p. R. l
这还不够，T 细胞还有一个双保险，就是今天要讲的主角免疫检查点受体，它们分两类，一类是共刺激受体，代表是 CD28（CAR-T 就利用了他的激活效应），它们识别肿瘤细胞上的对应配体，进一步激活 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤。
0 D- G3 _! {) U8 f. q5 K9 x- f* r6 e 另一类就是共抑制受体，PD-1 是其中之一。肿瘤细胞会表达配体 PD-L1，它结合 PD-1 后，对 T 细胞释放抑制信号， 使肿瘤细胞逃避 T 细胞的杀伤。
' V1 G/ C; O1 ]; L( x z 而 PD-1 抗体结合 PD-1，就阻断了共抑制信号，T 细胞可以持续杀伤肿瘤细胞。抑制被阻断，负负得正，很巧妙，是不是？
1 V" y0 j5 C& p3 R* X) k: B6 j 这一理论在 PD-1 单抗的临床应用中验证确实有效，同时还发现了一个重要的现象，佐证了共抑制效应的特异性：PD-1 单抗治疗， 对于其配体 PD-L1 高表达的患者效果远好于低表达的患者。
6 z7 X7 S5 T4 {4 [0 R; ?6 g 因此，加入 PD-L1 检测作为 PD-1 疗法的有效性预测，有助于更精准地用药。（插播重要信息：R&D Systems 在世界上率先推出了 PD-L1 的 IHC 检测抗体和 ELISA 检测试剂盒等全套产品。）/ t- H& N, t( i6 A
PD-L1 免疫组化抗体 MAB1561$ ~3 c; @8 p6 v
" ?) p" _( a# e; |# d$ |- w) @: ` 人/食蟹猴 PD-L1 ELISA 试剂盒 DB7H10
( j5 V% c4 a( B, X 通过 PD-1/PD-L1，免疫检查点的金矿被打开了。因为肿瘤细胞可能会利用不同的共抑制信号来逃避 T 细胞杀伤（例如前述 PD-L1 低表达的情况），所以寻找更多的免疫检查点药物或组合成为了一股淘金热潮。
% l6 F' h7 c& t1 a5 d) } 热潮中，网罗有效靶点的办法也层出不穷。拿德国 iOmx 公司为例，这家初创公司开发出了针对人类肿瘤细胞表面配体蛋白的系统性高通量遗传筛选方法。并且成功鉴定和验证了几个新靶点。1 x1 ]- E* R) [( I* ~
（iOmx 高通量筛选得的靶点，截图来自 EMBO 杂志） 这个算是挖金矿的利器了，立马带来 4 000 万欧元的 A 轮融资。MPM Capital 和 Sofinnova Partners 领投 Wellington Partners 和 Merck Ventures 跟投。3 n' b+ x( {# `; l
好了，PD-1/PD-L1 代表的是昨天的成就，iOmx 分析出来的靶点代表的是明天的希望，那今天呢？R&D Systems 为您汇总正进行临床试验的免疫检查点药物。8 L \) w, g E3 @/ {# M3 r& k
哇塞，阵容强盛，公司云集呀！: Y" m( |5 X5 L) v8 P5 B
免疫检查点不愧是金矿，有用的靶点好多，小编用上所有的手指才数过来。这要是想从全局上对他们有个把握，得看多少文献啊？想想就心累。
1 _6 I8 r: x# h 其实有个更好的方法：R&D Systems 的专家精心设计了一个互动型网页，全面形象地把免疫检查点各种通路为您展现，对从事免疫检查点、CAR-T 等研究和药物开发的同仁们非常有用。
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9 H% @. t. {! T. L! c 在这里，可以了解不同家族受体和对应的配基，了解互相的交叉作用，更可以对比了解共抑制和共刺激信号的通路异同。
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发表于 2016-10-26 09:12
