关于癌症免疫治疗，需搞清的5个问题（ZT）

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' I' c( v. l$ e       毫无疑问，“免疫疗法”是现在抗癌领域最火爆的概念，改变了很多患者的命运。* D" H2 a$ u$ E4 r0 b
    但任何概念，一旦火爆，就肯定会被利用，出现过度宣传。去年闹得沸沸扬扬的“魏则西事件”让我们知道，并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。中国免疫治疗的规范化和标准化迫在眉睫。3 k' _+ u* B: b' t, O# z6 R4 T. j
   为了防止被忽悠，患者和家属都应该了解免疫治疗的一些基础知识。下面这5点很重要。

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免疫疗法为什么值得关注？8 e) Y) q( Q0 q" D, Q6 u; O9 ?

+ `4 J7 z/ V7 x  f  ?免疫治疗之所以让人激动，主要因为两点：
2 V6 ~/ x  V" I% f    1：免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者，使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果。+ }; k2 z* e/ b. A. d0 N' C
    2：免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者，有很大机会高质量长期存活，这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”！在黑色素瘤，肺癌，肾癌，儿童急淋白血病等患者中，免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”，最初接受治疗的一批患者，很多已经存活了10年以上！/ l, X3 Q  O' h" w
     这种“拖尾效应”是免疫药物和靶向药物最大的区别。多数靶向药物能迅速让肿瘤缩小，短期内显著提高患者生活质量。但靶向药物很难摆脱抗药性问题，因而“超级幸存者”很少。, l- M: p& N/ G
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哪些免疫疗法值得患者关注？- A3 f" Q1 _) a9 Z2 A2 |

) G- i/ [0 {- z2 \9 T3 L$ z    “魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影，但我们不能以偏概全，因噎废食。一方面政府需要加强监管，防止无效疗法泛滥，另一方面，患者家庭自己要多关注和了解被证明有效的免疫疗法。
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* T  G% g1 h$ x4 K' m那到底哪些疗法值得关注呢？& r5 c. B! `- Z- d* F. M& f* M; A
    对于科研者和投资者，这个问题很复杂，因为科技发展日新月异，每时每刻都有新的数据，随时都可能出现新的有效的免疫疗法。
) d* g  J, u: b5 X5 t    但对于绝大多数中国患者，不仅需要疗法有效，还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。" A/ S. f& k% v) q8 N/ ]; P7 o
    这就让答案变得简单很多：4 E1 M0 W3 c0 F" J
    对于大部分实体瘤患者，现在重点需要关注的就是“免疫检查点抑制剂”。
0 ^% g* n( K$ r    免疫检查点抑制剂是一类药物，目前国外已经上市的有三种，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤（比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌）以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。. U  O& u  A* R: K) A' u
    免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1抑制剂，已经在国外上市，临床应用了几年，获批了很多适应症，因此很多时候，大家说免疫疗法，其实就是指免疫检查点抑制剂。比如，中国最近的肺癌免疫治疗大会上，专门指出，目前肺癌临床谈免疫治疗，就等于免疫检查点抑制剂。. m1 K% i" C2 O; h5 o& R( T  F. t
    另一个更小众，还在试验阶段，但值得血液癌症患者关注的免疫疗法是CAR-T细胞疗法。但是它目前还没有上市，而且治疗实体瘤还没有大突破，因此对多数患者并不合适。9 n6 Z( ?0 `" L% G
    值得一提的是，淋巴瘤比较特别，它兼有血液癌和实体瘤的一些特点，根据不同亚型，免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都可能有效。- P' h' t# U$ w$ y, n: m

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免疫疗法到底怎么工作的？
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    免疫细胞是我们身体的保护神，正常情况下，能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。- z( S2 r% E1 r
    首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏蛋。这就像巡警从发型，衣着，纹身等综合外表信息，判断街上一个人是不是黑社会。  ^0 H! p3 K1 Q. V2 C3 Y9 C8 z
    然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。
* E; W- E- d6 W# _/ j% b    癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。
4 ?4 e; F3 J& d% E. ^$ M    有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。: |7 ~: M9 w! L' W3 p: s7 H
    还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。通常，这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。# h- ^" r8 p& Z# p" D
    免疫疗法，就是要修复这些缺陷，帮助免疫细胞识别癌细胞，或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。
) H' @. Z+ I$ M+ }8 R    之前提到的CAR-T免疫细胞疗法，主要是帮助识别癌细胞，而免疫检查点抑制剂，则主要是帮助消灭癌细胞。

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免疫检查点抑制剂的原理是什么？" x! B* I( l6 {* Z) e8 V6 ~( C6 k

+ H  U+ I4 b* v" A4 W7 S. r# ?    免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法，因为它适应症很广，在很多实体瘤里，都有不同程度的效果。4 y+ F) X1 x% Y* K* K2 S# v( M, }' a, L. P
    目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，和PD-L1抑制剂。& K! B* F  p0 E/ L( O' X# I7 w( _
    相对于CTLA-4药物，PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小，而且整体疗效更好。目前普遍认为，它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。
6 R- P' I, u( k; g    那PD-1/PD-L1这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢？
- F/ r" D% C0 N" @    简单而言，是帮助已经识别癌细胞，但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞，重获战斗力。
+ D. Q6 w" I# \7 w1 O0 t    PD-1/PD-L1这俩蛋白，平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。5 `  J4 b9 a6 c  L& ?' O
    但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了，成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。
( u- ]! J+ e/ R6 ]    PD-1抑制剂也好，PD-L1抑制剂也好，作用原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就像打了鸡血一样，对癌细胞开展攻击。/ O- p) w7 c* l  y: }

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使用免疫疗法需要做基因测序么？+ [' K& r* z- y, f
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    使用靶向药物之前，我们都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变，用ALK靶向药物前应该检测ALK基因融合。
8 ]8 g6 y) j8 {8 I& E    那使用免疫疗法，比如PD-1抑制剂之前，也必须做基因测序么？* @. N3 T  n5 @" ?! r& r& A
    并不是。4 C8 r& ^% L9 _' O* p, \3 _5 O6 ]( C
    免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。( g( S  E/ y( |( z$ M: l) I" |( V
    目前使用PD-1抑制剂之前，有的会推荐检测肿瘤组织PD-L1蛋白量。研究发现，PD-L1蛋白表达高的患者，响应PD-1抑制剂的几率会更高，效果也会更好。这其实很容易理解，既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯，那理论上鸳鸯越多（PD-L1表达越高），打起来效果当然越好。+ U5 [* r- ?, {' H
    很多临床试验都证明，高表达PD-L1患者使用PD-1/PD-L1抑制剂后，效果更好。
( ~9 n$ \9 A; s0 P0 o  T6 P    但单用PD-L1预测疗效并不完美。一方面有些PD-L1高表达的患者疗效不明显，另一方面，少数PD-L1阴性的患者却依然有一定疗效。
6 V; V; R9 f* J) s  ~2 p% O/ A    如何找到更好的“疗效预测标记物”（生物标记物），筛选合适的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题。最近有初步研究显示，肿瘤基因突变数目多，肿瘤个体小，使用药物后免疫细胞被激活越多的患者，使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更好。
- }/ X- o6 p9 E" _* S! ?+ k4 H    这些研究结果还需要到更大规模的患者身上去验证，但有理由相信：癌症免疫精准医疗，肯定会离我们越来越近。

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参考文献：8 s8 o1 y0 w3 ~

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( L8 ^4 t. A# s1 c2 M2： Nishimura H， Nose M， Hiai H， Minato N， Honjo T. "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor". 1999， Immunity 11 (2)： 141–51.
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