当今第一灵丹妙药——阿司匹林（ZT）

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       如果说这个世界上有什么灵丹妙药的话，那应该就是阿司匹林了。这种提取自柳叶的药品一直是居家必备之良品，它可以应对关节炎、发烧、中风、心脏病甚至一些特定类型的癌症等症疾。说起来，阿司匹林确实人气颇高，全球范围内，每年的消费总量能够达到 1200 亿片。7 i0 z- H$ ~" c/ I4 d% Z2 ]
        近年来科学家们又发现了阿司匹林的其他用途：防止由最初的肿瘤引发的癌细胞扩散。这项研究仍在深化，但这一发现预示着，也许有一天阿司匹林会为当前的治癌方法增添一臂之力。
: n: X! `+ y+ m5 c: s        当然，舆论对阿司匹林也不是全然看好，比如，对有些人来说，阿司匹林就有百害而无一利了。研究人员因此进行了基因测试，以确定哪一类人可能从阿司匹林的长期疗程中受益，有关阿司匹林抑癌的最新研究或对此有所帮助。

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正解。

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       5月5日，发表在Science Immunology杂志上一篇题为“Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis”的论文中，来自南卡罗莱纳医科大学（MUSC）的研究人员发现，血小板能够通过抑制T细胞，帮助癌症“躲过”免疫系统。同时，临床前研究表明，当联合了常见的抗血小板药物（如阿司匹林），T细胞疗法能够更加成功地提高抗癌免疫力。1 K  u  v9 h, v, v: O3 e# _: a
    MUSC的Zihai Li博士是该研究的通讯作者，致力于研究肿瘤究竟是如何躲过免疫系统的。研究小组发现，血小板会释放一种抑制抗癌T细胞活性的分子——TGF-β。这并不令人意外，因为TGF-β被认为在肿瘤生长中发挥作用已有几十年。
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: u, {$ H5 c  D5 g+ L血小板为肿瘤穿上“隐身衣”
  T  F+ q( S/ b( o5 B5 `/ X5 m     事实上，大部分TGF-β是不活跃的（inactive）。Li和他的研究小组发现，血小板表面有一种被称为GARP的蛋白。该分子具有独特的能力，能够捕获和激活TGF-β。这使得血小板变成了激活型TGF-β的主要来源。换句话说：血小板帮助肿瘤穿上“隐身衣”，躲避免疫系统的攻击。$ t9 `: T+ R( _, h: d+ O  Z* y
     Li说：“多年来，研究人员发现，血小板不仅仅与凝血有关。”有证明表明，血小板可能会使癌症恶化。举例来说，出现与癌症相关过度凝血症状的患者几乎总是有一个更糟糕的预后。7 U! p: D. n! z0 l- B0 v) S1 C, V
     在这项研究中，科学家们发现，与携带正常血小板的小鼠相比，携带基因缺陷血小板的黑色素瘤小鼠肿瘤生长要慢得多，且T细胞要活跃得多。
9 O2 D0 r( r  M' l) ~    随后，研究小组从人和小鼠的血液中分离出了血小板和T细胞。两种情况下，具有激活凝血活性的血小板都会抑制T细胞响应。科学家们分析了激活型血小板释放的分子，结果发现，能够抑制大部分T细胞的分子就是TGF-β。
) {  ^3 Y& z% W  `5 F. A8 q" `    接着，研究小组开始调查血小板是如何激活TGF-β的。研究发现，在GARP缺陷的转基因小鼠中，过继T细胞疗法更成功地控制了黑色素瘤。这表明，不具有捕获和激活TGF-β能力的血小板不能抑制抗癌T细胞。相似的结果也在结肠癌小鼠中得到了证实。
: G* N3 }+ V6 ?5 M0 F    最后，研究还证实，当联合了阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）这两种抗血小板药物进行治疗后，携带正常血小板且接受了过继T细胞疗法的黑色素瘤小鼠存活更久，复发更少。研究人员指出，在他们的实验中，仅使用抗血小板药物没能成功对抗黑色素瘤。
9 s+ s, A0 B) g. [    这项成果为在过继T细胞疗法临床实验中测试抗血小板药物提供了依据。Li和他的研究小组想要知道，是否结合抗血小板药物的联合疗法能够改善现有的癌症治疗。目前，他们正在等待一项临床试验的批准。在这一试验中，他们将测试某些检查点抑制剂联合阿司匹林和氯吡格雷治疗晚期癌症患者的疗效。
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阿司匹林的抗癌 “血小板理论”
- X2 r/ z; w* Z9 R     阿司匹林作为医药史上的经典药物之一已应用百年，起初以镇痛消炎为主要功效，逐渐又被发现有抗血栓的作用。在整个二十世纪，它被称为影响人类的世纪之药。近些年，关于阿司匹林抗癌的研究层出不穷。
" u! V/ c. ]' g* x7 }    5月1日，发表在Breast Cancer Research上一项题为“Regular and low-dose aspirin, other non-steroidal anti-inflammatory medications and prospective risk of HER2-defined breast cancer: the California Teachers Study”的研究发现，日常服用低剂量的阿司匹林能够降低女性患乳腺癌风险。【详细】$ F9 j( |- Y# V, J0 i; X5 i
    除了研究阿司匹林防治各类癌症的效果，一些科学家团队也在寻找阿司匹林抗癌背后的机制。小编在先前的报道中曾跟踪过两篇关于“血小板”理论的研究。
. L2 `7 i7 p! U9 x: @; }    去年11月，发表在American Journal of Physiology - Cell Physiology上的一项研究（论文题目：Aspirin therapy reduces the ability of platelets to promote colon and pancreatic cancer cell proliferation: Implications for the oncoprotein c-MYC）提出了阿司匹林抗癌的“血小板理论”。
4 p; M1 f$ m$ y- y& v     研究中，科学家们将激活的血小板与3组癌细胞混合。这3组癌细胞分别是转移性结肠癌细胞、非转移性结肠癌细胞以及非转移性胰腺癌细胞。当将阿司匹林添加到混合物中，他们发现，血小板不再能够刺激胰腺癌细胞和非转移性结肠癌细胞的生长和增殖。: {' t$ }  L* R2 X- n
    今年2月，发表在Cancer Prevention Research杂志上题为“Unlocking Aspirin's Chemopreventive Activity: Role of Irreversibly Inhibiting Platelet Cyclooxygenase-1”的研究也认为，阿司匹林的抗癌作用与血小板有关。该研究结论称，阿司匹林的化学预防作用可能部分是因为该药阻断了血小板的促瘤作用。
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血小板与癌症免疫疗法1 Z. V2 ]9 x8 K2 t/ B
     回顾完阿司匹林的抗癌“血小板理论”，再为大家介绍一项小编在看到Science Immunology这项新成果时最先想到另一成果：“巧借”血小板，让PD-L1抗体直达肿瘤处。5 [, B3 ~+ a7 {. r; _: H; d& Q; ^
     1月23日，在线发表于Nature新子刊Nature Biomedical Engineering上的一项研究中（论文：In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy），来自美国北卡大学教堂山分校&北卡州立大学的顾臻教授带领的研究小组证实，血小板能够携带抗癌药物消灭残留的microtumor。
% `& D) t& X- h9 X/ a    具体来说，科学家们设计了一种新方法，将免疫检查点抑制抗体依附在血小板的表面，然后，这些携带“抗癌武器”的血小板会流至伤口处，杀死microtumor或循环肿瘤细胞。
4 d3 s2 j  M# N% z& ]9 R- O    利用黑色素瘤和三阴性乳腺癌小鼠模型，研究小组使用装载检查点抑制剂（已获FDA批准的PD-L1抑制剂Atezolizumab）的血小板攻击手术处残留的microtumor。为了模拟转移性肿瘤，研究小组给小鼠注入了循环肿瘤细胞。结果发现，与安慰剂组比，这一新疗法通过降低癌症再生和转移风险，显著延长了手术后的总体生存。& Q$ X. Z  I+ K* I9 E8 Q  J" i

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完虐血小板# X# {( [" N& S8 ?% K
        阿司匹林是怎么解救被挟持的血小板细胞的呢?比起抑制单种化合物(比如前列腺素)，这一次阿司匹林的抑制对象是特定血细胞细胞核的全体基因。
4 s  {* Z2 f+ a% j. U9 B        为了更好地理解阿司匹林此前的这种未知功效，杜克大学的心脏病专家 Deepak Voora 和他的同事研究了巨核细胞——一种促进血小板生长的物质。通过复杂的数学和药理学工具，他们确认巨核细胞中有 60 种基因会对阿司匹林产生反应，从而使得血小板无法形成，更别提给癌细胞作掩护了。因此，除了抑制前列腺素，阿司匹林还完虐血小板，让它们免于在不经意间沦为癌细胞转移的帮凶。) W* N* z8 w  P0 U
        Voora 表示，基于阿司匹林的治癌方法在确定之前，仍有大量的基础性研究工作要做。下一步是将实验扩大到更多群体，以更好地理解这些对阿司匹林敏感的基因的常规功能。同时，研究人员希望能有足够把握进行一次基因测试来辨别患者能否从服用阿司匹林中受益。理论上这一实验不仅可以确定用药的最优剂量，同时也可以确定病患的身体能否如预期一般与药物产生互动。
2 c1 X7 J# O, W! e; l. L        阿司匹林的用量大约为 81 毫克时，能够使心血管防止血栓形成的能力发挥得恰到好处。一个样本数量为 325 人的研究发现，阿司匹林有 5% 的概率无效，24% 的概率效用不足。另外，一些人可能产生严重的副作用，比如流血不止。因此，负责的医生不建议所有人在日常有事没事儿时就摄入阿司匹林。
6 G3 E1 O" x' B5 K        到目前为止，唯一确定患者对阿司匹林的抗凝血作用产生排斥反应的办法，就是在治疗后几周对患者血液进行测试，以观察凝血是否比以往花费的时间更长——不仅昂贵而且操作性差。基因测试没准便宜点，但所差远矣。哈佛大学医学院的流行病专家 Andrew Chan 表示，“对单个分子进行测试来辨别是否对阿司匹林产生反应蛮具有挑战性的，因为很明显，阿司匹林发挥作用的途径可不止一条。”换句话说，研究人员和医生们会研究各种基因，包括它们的复杂反应，来确定患者在阿司匹林治疗方案中能获益几何，不管这项治疗是针对心血管疾病还是癌症。
3 F! b' `2 F# h% `% S        直到现在，美国 Preventive Services Task Force ——全国范围内的第三方健康专家团队，针对一部分特别遴选的群体建议：在防止心血管疾病以及结肠癌时，服用较低剂量的阿司匹林。据可得证据，受益最多的病患是可能至少再活十年的、目前处于 50~59 岁(这一时期患心脏病和中风的概率较其他年龄段高 10%)的群体，这些人的副作用风险较低(比如由于摄入其他药物)，也愿意日常摄入低剂量的阿司匹林。而 60~69 岁的群体则被建议依据个人情况审慎选择接受阿司匹林治疗。而低于 50 岁和高于 70 岁的群体在阿司匹林治疗法中的损益情况，则尚未有充分的证据支持。- a! z9 i" ]7 y/ A5 m) h" O% \/ f
        弗吉尼亚州艾诺华血栓研究和转移诊疗中心的 Paul Gurbel 表示，“正饱受心脏病和中风之苦的患者，不管年龄长幼，似乎颇能从阿司匹林疗法中受益。”而且，如果你认为自己正受着心脏病的折磨，许多医生也会建议你在拨打了 911 之后赶紧吃一片 325 毫克的阿司匹林以降低潜在血栓的损害。1 A! U/ g6 C2 a
        然而，阿司匹林可不是包治百病。比起日常摄入阿司匹林来防止包括心脏病和癌症等健康问题的发生，戒烟(或者压根别开始抽)、适量饮食、保持苗条和活动可能会取得同样乃至更好的效果。还是那句老话，阿司匹林也许足够惊艳，但不是包治百病。

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各类治疗原理8 F* ?& C. c& r. B: \  Y, a- a
        几个世纪以来，研究人员充分论证了阿司匹林对一种类激素——前列腺素具有抑制作用，而身体不同部位产生的前列腺素则可能引发诸如疼痛、炎症、发烧或血栓等症状。
6 ?' W% f2 |2 ~$ d2 H        当然我们并非总是去阻断这些生理上的自然反应——尤其是它们还能帮助人们愈合伤口、淤青、感染以及其他伤害，但有时它们持续的时间过长，反而可能弊大于利，比如说长期的炎症会对其他正常的器官造成重复性伤害，从而增大心脏疾病和癌症的发生风险。而不同部位的受损器官再经一系列其他因素的作用，可能在冠状动脉中产生具有凝血作用的血小板或是潜伏的肿瘤。阿司匹林每年通过减少前列腺素，防止了许许多多的心脏病，而且也许将为数不少的肿瘤消灭在萌芽状态。
) I: t+ f' _* p9 G        2000 年科学家发现了阿司匹林在人体中发挥作用的第二种原理：阿司匹林能够大量催生一种叫消退素的物质，这种物质能够有效消除炎症。
2 g) u: W* L9 I3 q1 e% ?2 R        最近，研究人员阐释了阿司匹林作用的的第三种原理——防治癌症的扩散或转移。有趣的是，这一次大放异彩的并不是阿司匹林的消炎作用。
  K- |0 q. W2 F# ]        癌细胞转移是个复杂的过程，而且违背直觉，这一过程需要癌细胞和其宿主细胞共同作用。一些癌细胞从癌变器官中分裂出来，穿过血管壁进入血液流通，并在体内循环中避免被免疫系统发觉。这一过程之后存活下来的癌细胞进入其他血管，然后在临近器官中安营扎寨并开始生长。
6 z, s1 v$ t4 Q  s6 M2 `0 U( l7 h' |1 ~        波士顿女性医院的血液专家 Elisabeth Battinelli 已证实，具有凝血功能的血小板会有助于癌细胞的扩散。血小板聚集在血管壁上，最初的癌变细胞吸收了血小板释放的化学信号，然后这些变质了的信号就不会再修补破损的血管壁，而是帮助癌细胞溜进血液循环之中。接着，癌细胞就可以披着血小板的羊皮逃过免疫系统的法眼了。一旦癌细胞在其他部位脱离了血液循环，就指使血小板构筑新的血管，来为新的肿瘤输送营养和氧气。. n* y7 }6 I5 L1 m& o8 h
        研究人员通常将癌细胞注射进小白鼠的血管中，观察在癌细胞另择栖处的过程中会发生什么。当 Battinelli 和她的团队为特定种群的小白鼠投食阿司匹林后，再注射癌细胞，他们发现血小板没法为癌细胞进行荫庇，而且也不再给癌细胞生长和分裂为虎作伥。因此阿司匹林是以这样两种方式抗击癌症的：消炎功能把肿瘤扼杀在萌芽状态，抗凝血功能则防止癌细胞的扩散。6 P) I0 r' j  P0 \7 y+ ]