干细胞治疗心脏病的基础与临床研究

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日期: 2005-10-31 今日/总浏览: 2/2754. i# ^1 ~' v. a1 \
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2005年9月3日至7日,在瑞典首都斯德哥尔摩市召开了2005欧洲心脏病年会(ESC)。此次会议共举办了10次专题讲座,并且有近200篇投稿摘要涉及到干细胞基础研究和临床试验领域的相关内容,例如干细胞治疗心肌梗死、心力衰竭的干细胞治疗、干细胞分化和治疗成功的评价指标以及梗死心肌的重建等。( S: g& c  Z* o% P& t
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干细胞分化和治疗的评价指标; O+ @3 `$ E: x. h$ ~3 m- [' L1 L
Mugelli小组研究了5-羟色胺受体和鼠胚胎干细胞(ESC)分化成心肌细胞(CM)的相关性。他们的试验结果显示,由ESC衍生的心肌细胞能够表达5-羟色胺受体,同时可以调节钙的细胞内流,阻断该受体能够阻断心肌细胞的分化。3 m7 R+ s" e+ v; T" j
Angelini及同事研究了性别错配的心脏移植后的细胞融合,分析了FISH研究中的X、Y染色体。Angelini认为在体内环境中转分化代替了细胞融合,排斥引起的炎症反应促进了归巢和转分化。  Z" m7 J0 g, h7 v4 j
Ye的研究也涉及到细胞融合。他结扎了猪冠状动脉后,将人骨骼肌成肌细胞移植到猪心脏。研究结果显示,骨骼肌成肌细胞没有分化为心肌细胞,但是两种细胞发生了融合。嵌合体细胞同时表达了心肌和骨骼肌蛋白。Ye认为,骨骼肌细胞在心脏中的存活机制是细胞融合。Sabbah的研究是将肝细胞生长因子裸DNA质粒(HGF)注入因微栓塞所致心力衰竭的狗心脏中,结果显示,HGF增加了毛细血管密度和心肌功能。但是,干细胞动员和分化为上述研究结果作用机制也仅仅是推测而已。6 a1 z) g- P7 O! ?
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干细胞治疗急性心梗的基础研究进展" {, @$ k3 P- s6 x
波兰Wojakowski等报告了干细胞损伤动员的相关性研究。他们试图探寻心肌梗死发展为心力衰竭的原因。对40例急性ST段抬高的心肌梗死患者1年后发现,干细胞计数较低预示发生左室功能差的可能性大(通过多变量回归分析发现)。此结果强烈提示,急性心肌梗死后干细胞动员的改变,可以导致心肌梗死后心力衰竭的晚期发生。意大利Madonna进行了微血管扩张剂与前列环素联合进行经冠脉注入干细胞的研究。具体方法是,经冠脉将脂肪组织衍生的、表达或不表达前列环素的干细胞注入鼠的心肌;补充前列环素,引起进入心肌组织的浓度依赖性脂肪组织衍生的干细胞数量增加,但并不影响心室功能和代谢灌注功能。其他诸如硝酸甘油和腺苷等血管扩张药,在相似的浓度下可以引起冠脉血流的增加,且不促进干细胞进入心肌组织。5 C& a1 P$ T6 X0 X# ?

' P: P" y& h9 Q0 H  }& @  y3 N& M心梗后重建梗死区的成功与失败: T! B: G$ h2 t3 q3 h+ V6 j
应用干细胞治疗梗死心肌的策略很多,包括确定干细胞种类和扩增干细胞、输入通路与梗死区域的结合,以及促进心脏功能改善和预防不良反应等。所有这些都必须综合考虑,但是基础研究和临床工作目前仍存在很大距离。目前,尽管完成了一些令人信服的临床试验,并且其结果也已证实患者心脏功能得到了改善,但是总体成功率却不理想。: C& Z* b1 X; j$ A1 m3 g1 X
注入细胞的种类包括:骨髓源性细胞、祖细胞、胚胎干细胞、局部前体细胞和基因工程细胞等。以色列Ruvinov等报告,将新生兔心肌纤维细胞产生的人类基因重组促红细胞生成素(EPO)注入梗死7天后的心肌瘢痕中,结果产生了正性的双重作用,即心肌细胞的凋亡显著减少和血管的数量显著增加。这种基因治疗和干细胞联合治疗的方法,可以克服循环注入EPO的副作用。波兰Wojakowski的研究证实,服用他汀类药物可以动员骨髓源性的内皮祖细胞(EPC),而且早期服用普伐他汀可以增加外周血中的CD34 、CD17 、CXCR4 细胞数量,但不影响其心脏标志物表达等。美国Moelker将人脐带血细胞注入免疫抑制的猪心肌梗死模型的冠脉内。心脏磁共振成像(MRI)证实,4周后猪的心脏功能没有增加。组织学检查显示,整合部位发生了微梗死,这可能与经冠脉注入脐带血细胞的数量过大,或者血凝块粘住细胞等有关。0 U8 F1 q9 X! A& B2 }' E
干细胞治疗争论的焦点还在于注入的细胞是否变成了功能细胞。加拿大Pate证实,用绿色荧光蛋白标记的骨髓源性干细胞,通过连接蛋白的免疫组化检查显示,此细胞可以和心脏壁层发生整合。大量的骨髓源性细胞可以表达肌钙蛋白,提示存在向心肌细胞分化。但是,骨髓源性细胞与宿主细胞的连接形成很缓慢(大约90天),电耦联也很差。: H- E2 S; j% \7 ^/ g# F" y- ]
当前,我们需要尽快确定干细胞治疗的血管生成益处和致动脉硬化作用的潜在风险。为了明确这一点,德国Woller教授强调,进行双盲、对照、随机的临床研究非常重要,而且只有这样的临床试验才能真正擦亮我们的眼睛。获得有效的心肌梗死后干细胞治疗方法。
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8 W& r$ N4 J; C) U- R+ h心梗后干细胞治疗的主要问题
# ^% F4 d" }3 o9 H8 n% r* M心肌梗死后干细胞治疗存在一些令人感兴趣的问题,包括改善左室功能;细胞移入、分化、去分化、融合;细胞注入的途径;骨髓间充质干细胞可能比间质细胞更有优势;促进移入、抗细胞调亡以及促进增殖的基质等。
5 U) i  v5 W" t部分研究结果显示,经冠脉注入干细胞比经静脉或经心内膜下注入可以更好地改善左室功能,但仍需要进一步研制输送细胞系统,避免因为血流的减慢所导致的细胞损伤。
5 g& p' y& j4 P9 c: F# s5 m注入细胞的数量也是影响心肌梗死后左室功能恢复和左室重构改善的重要因素。许多有价值的数据大多来自动物实验结果,我们仍需要动物实验结果来帮助我们了解心肌梗死后干细胞治疗的作用机制;同时,这也说明将干细胞治疗作为心肌梗死或心衰后常规的标准治疗尚有很长的路要走。) m+ k# f& O4 T4 e# }
尽管我们对干细胞移植的知识了解越来越多,而且我们正迅速地逐步完成标准实验和临床试验设计,但细胞类型的选择、注入途径、如何增加细胞的效力以及如何评价移植成功终点(组织学/免疫组化/分子生物学/功能学)仍是没有完全解决的问题。1 F2 P3 r! a; v. o9 b: E8 u

/ T! y1 a: B. w- V9 y心力衰竭的干细胞治疗
9 u( x) H, l: ~% K心力衰竭的原因很多,包括心肌缺血和扩张性心肌病,而它们都会导致心肌的收缩功能不良。干细胞移植已经作为一种可能增加心脏功能的治疗方法而被研究者所关注。尽管最初的一些临床研究证实了细胞治疗的有效作用,但是其改善心脏功能的作用机制仍不清楚。研究者通过各种动物模型进行了许多实验,其结果可以帮助我们更好地了解干细胞的治疗机制。! \+ e( N7 l/ }1 Q# P# b( H- W; g
德国StefanDhein等用阿霉素制作实验性扩张性心肌病动物模型,动物模型衰竭心脏β受体下调。当注入骨髓源性干细胞后,循环中的去甲肾上腺素增加,同时β受体密度的降低也受到抑制。这一结果提示,干细胞的作用与改变交感肾上腺系统的活性有关。意大利Ellison等给动物模型注入异丙肾上腺素从而造成心肌损伤,结果显示,作为对心肌损伤的反应,心脏祖细胞的活性和分化增强。
5 ~6 x. _0 Y1 L. L5 J0 e捷克Penick等采用99Tc标记经冠脉注入单个核细胞,来观察其在组织中的分布。他们的研究提示,仅有不足5%经冠脉注入的单个核细胞分布在急性心肌梗死患者的心肌中;而在慢性缺血性心脏中,未见细胞迁移至所观察的心肌中。该结果对经冠脉注入骨髓源性干细胞治疗慢性缺血性心肌损害的作用提出了疑问。  l, P: D9 B8 J; O  Q" f
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# I4 r5 C; A# h% u; }* D2 z% A0 O9 f作者: 4 h$ ~) {" i' `
来源: 中国医学论坛报
6 w: ?$ [; c' i4 _0 Z% o# \$ t发布者: 刘斌

四海为家

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gloria550

不错，学习了

铁皮屋顶上的猫

学习了，不错